真菌耐藥監(jiān)測十年發(fā)展

文/本刊記者 張曉利

國家政策的支撐、意識的增強(qiáng)、重視程度的提高等，我國真菌耐藥監(jiān)測能力提升指日可待。

“在醫(yī)院，真菌感染、耐藥性等詞匯一點(diǎn)都不陌生，但篩查真菌、辨別菌株類型，為診斷治療提供保障，卻不是醫(yī)院檢驗(yàn)科都可以做到的。”采訪中，不少醫(yī)務(wù)工作者如是反映。

據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科主任徐英春教授介紹，在我國，抗真菌治療更多的是經(jīng)驗(yàn)性治療。既往真菌流行性病學(xué)及耐藥的數(shù)據(jù)大多來自于歐美，國內(nèi)的真菌流行病學(xué)及耐藥數(shù)據(jù)多為單中心、小樣本，不足以客觀反映我國真菌耐藥的現(xiàn)狀，臨床參考價值有限。

基于此，在2009年8月，徐英春牽頭組建了中國侵襲性真菌監(jiān)測網(wǎng)(CHIF-NET)，是我國首個科研型、主動型的真菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，標(biāo)志著真正代表中國真菌耐藥監(jiān)測實(shí)驗(yàn)科研項(xiàng)目啟航。

時至今日，CHIF-NET監(jiān)測網(wǎng)組建已十年。那么，現(xiàn)在，國家、醫(yī)院對真菌耐藥監(jiān)測重視程度如何呢？醫(yī)院正面臨著什么樣的真菌環(huán)境呢？在首個科研型、主動型的真菌監(jiān)測網(wǎng)成立10年之際，特回顧、梳理這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

2009年啟航的初心

作為國內(nèi)最有聲望醫(yī)院的檢驗(yàn)科主任，早在10年前，徐英春就意識到，我國真菌流行性病學(xué)研究以及耐藥數(shù)據(jù)的缺失。他呼吁，我國急需一個國內(nèi)多中心參與，相對完善、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼婢O(jiān)測系統(tǒng)。于是，2009年8月CHIF-NET項(xiàng)目應(yīng)運(yùn)而生。

“剛開始時，僅有12家教學(xué)醫(yī)院，主要做真菌的耐藥性流行病學(xué)監(jiān)測。”負(fù)責(zé)CHIF-NET北京分中心的王瑤告訴《中國醫(yī)院院長》，隨后，為了進(jìn)一步擴(kuò)大CHIF-NET覆蓋面，推動三級醫(yī)院真菌實(shí)驗(yàn)室建立，提升監(jiān)測技術(shù)水平，為臨床侵襲性真菌病診治共識及指南建立提供支持，CHIF-NET自2016年建立起北中國地區(qū)監(jiān)測子網(wǎng)。其中，在北京、天津、河北、黑龍江、吉林、遼寧、內(nèi)蒙古、山西、陜西，共建立了9個CHIF-NET分中心。

在CHIF-NET天津區(qū)域分中心子網(wǎng)天津分中心成立儀式上，從天津分中心負(fù)責(zé)人的演講中，足以看出當(dāng)時的目的和希冀。

具體是這樣表述的：“中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)在本市的啟動，將促進(jìn)本市對抗感染領(lǐng)域熱點(diǎn)問題的交流，不僅彌補(bǔ)了長期以來侵襲性真菌感染患者的抗真菌治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，一旦初始治療失敗，便發(fā)生無藥可用的被動局面；還將向臨床醫(yī)生展示真菌的流行病學(xué)趨勢與特性，為臨床抗真菌治療帶來權(quán)威性指導(dǎo)，并促進(jìn)區(qū)域化真菌流行病學(xué)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的體系建設(shè)和對臨床侵襲性真菌病治療的探討，為中國侵襲性真菌病診治標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定基礎(chǔ)。同時，將進(jìn)一步提高臨床初始治療藥物選擇的成功幾率，達(dá)到為患者治療的最佳療效。”

2017年，鑒于真菌分離率不斷提高和曲霉菌檢出率不斷升高的狀況，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科主任韓艷秋與徐英春溝通后加入CHIF-NET真菌監(jiān)測網(wǎng)。當(dāng)年8月，內(nèi)蒙古分中心正式成立，設(shè)在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，由韓艷秋擔(dān)任分中心負(fù)責(zé)人。

“十年來，CHIF-NET真菌監(jiān)測網(wǎng)成立了9個分中心，哨點(diǎn)醫(yī)院由原來的20多家增至近230家，每年有近萬例，建立了真菌菌種資源庫。”徐英春表示，每年由協(xié)和醫(yī)院牽頭，定期到各分中心組織現(xiàn)場專業(yè)技能培訓(xùn)，力爭形成全國多中心的真菌實(shí)驗(yàn)培訓(xùn)基地。

功夫不負(fù)有心人。近年來，各哨點(diǎn)醫(yī)院積累了豐富的真菌檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)測網(wǎng)也定期向成員單位發(fā)放參考菌株，進(jìn)行自我評價檢驗(yàn)培訓(xùn)成果。CHIF-NET監(jiān)測網(wǎng)獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)向醫(yī)生們展示了真菌的流行病學(xué)趨勢與特性，便于醫(yī)生們了解更為全面的信息，輔助臨床的診斷和治療。這提高了醫(yī)生初始治療藥物選擇成功的幾率，也減少了患者不必要的藥物暴露和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，掌握真菌流行病學(xué)的趨勢以及耐藥性的變遷的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，還能進(jìn)行真菌病的致病機(jī)制、耐藥性機(jī)制的研究，為后續(xù)診斷設(shè)備的開發(fā)等奠定基礎(chǔ)。

值得欣慰的是，在各中心醫(yī)院的共同協(xié)作下，CHIF-NET項(xiàng)目不僅為中國醫(yī)生提供了本土多中心的權(quán)威真菌流調(diào)和藥敏數(shù)據(jù)，其監(jiān)測結(jié)果還曾發(fā)表在《Journal OF Clinical Microbiology》等雜志上，引起了業(yè)內(nèi)專家學(xué)者的高度重視，全面提升了我國真菌耐藥監(jiān)測的國際學(xué)術(shù)影響力。

讓徐英春引以為傲的是，前不久，美國多重耐藥耳念珠菌暴發(fā)，而國內(nèi)也有個別醫(yī)院分離出這一菌種。在這種情況下，徐英春根據(jù)十年的監(jiān)測基礎(chǔ)，客觀地發(fā)聲，用數(shù)據(jù)證明中國不需要恐慌，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測謹(jǐn)慎對待。因?yàn)樗麖腃HIF-NET數(shù)據(jù)中了解到，我國的耳念珠菌和美國流行的菌株不同，其耐藥性不同于美國。

臨床一線客觀事實(shí)

“近年來，侵襲性真菌病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而且對臨床的危害日益增大，成為導(dǎo)致惡性血液病及惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一。不容樂觀的是，真菌耐性問題也在攀升。”徐英春分析了侵襲性真菌病的現(xiàn)狀。

他分析，真菌病高發(fā)的原因大致分幾個方面：其一，我國人口眾多，且老齡化逐步加重；其二，大量廣譜抗菌藥物的使用；其三，癌癥高發(fā)態(tài)勢下，腫瘤放化療之后免疫受損的患者隨之增多；其四，移植患者免疫抑制劑以及靜脈插管等患者增多，這些均是導(dǎo)致真菌感染的高發(fā)因素。他總結(jié)，患者群擴(kuò)大、耐藥性增加、院感事件頻發(fā)、流行病學(xué)的差異、新發(fā)病原體的出現(xiàn)，導(dǎo)致對抗真菌病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，患者花費(fèi)上升，這些均是迫切需要研究真菌流行病學(xué)、耐藥性等問題的因素。

“目前，血液科、呼吸科、感染科和ICU，是侵襲性真菌感染病例較多的科室。”在血液科工作多年的韓艷秋同時表示，由于患者經(jīng)濟(jì)條件好了往上級醫(yī)院走，再加上高級別抗生素的使用，上級醫(yī)院真菌感染比基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要高。

一方面是需求的迫切，另一方面，卻是現(xiàn)實(shí)的復(fù)雜。

徐英春從2003年的SARS開始講起，他感到十分惋惜，當(dāng)時發(fā)現(xiàn)的第一例患者是在醫(yī)院里，然而，卻因微生物的檢測能力弱而導(dǎo)致漏診。而且他注意到，最近院感事件頻發(fā)，這也反映了醫(yī)院微生物學(xué)科發(fā)展薄弱。因?yàn)楹芏噌t(yī)院無分型技術(shù)、不能快速告知醫(yī)生病例間的同源性關(guān)系。

“根據(jù)前期300家醫(yī)院的摸底資料，我國真菌實(shí)驗(yàn)室檢測能力極其薄弱，與國際相差甚遠(yuǎn)。”徐英春表示，現(xiàn)狀是，我國真菌病實(shí)驗(yàn)室檢測人力不足，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、環(huán)境一般，且目前開展項(xiàng)目少。以人員為例，我國一家2000張床位的三甲醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物檢驗(yàn)人員十余人，不足20人，與國際上不到1000張床位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就有七八十位人員相比，差距一目了然。

圖1 全國真菌病監(jiān)測網(wǎng)架構(gòu)及分工

他分析，對學(xué)科發(fā)展重視不夠、沒有頂層設(shè)計(jì)、學(xué)科建設(shè)成本高，是導(dǎo)致微生物學(xué)科像病理科一樣在萎縮的原因。而且，檢驗(yàn)科主任對微生物檢驗(yàn)重視不夠；或者對國家關(guān)于微生物學(xué)科建設(shè)政策理解，跟不上節(jié)奏，自然也很難得到醫(yī)院管理者的支持；另一方面，沒有引起物價部門的重視，導(dǎo)致真菌病體外診斷“成本高、收費(fèi)低，或很多的新項(xiàng)目沒有價格，無法開展”。

據(jù)一位檢驗(yàn)科主任反映，有的真菌監(jiān)測項(xiàng)目雖被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但有證卻沒有物價標(biāo)準(zhǔn)；有的甚至沒證，更沒有物價，均導(dǎo)致真菌檢驗(yàn)項(xiàng)目開展受限。

韓艷秋也反映，由于真菌檢測能力和實(shí)驗(yàn)條件配置不足，微生物實(shí)驗(yàn)室真菌檢測能力整體不足，包括很多三甲醫(yī)院。如，常見絲狀真菌培養(yǎng)鑒定能力不足；真菌血清學(xué)試驗(yàn)開展剛剛起步，不能很好滿足臨床要求；設(shè)置獨(dú)立真菌檢測區(qū)的實(shí)驗(yàn)室較少，不能很好滿足實(shí)驗(yàn)室真菌項(xiàng)目開展需求，不能很好保障實(shí)驗(yàn)人員生物安全……“目前，不斷加強(qiáng)哨點(diǎn)真菌檢測能力建設(shè)十分迫切。”

韓艷秋還指出，相對細(xì)菌感染而言，真菌感染相對較少，導(dǎo)致有些醫(yī)院沒有意識到真菌感染的重要性。

同時，徐英春坦陳，目前，侵襲性真菌的診斷和治療，仍存在挑戰(zhàn)。主要體現(xiàn)在，其一，缺乏系統(tǒng)化的標(biāo)準(zhǔn)流程。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的真菌檢測存在實(shí)驗(yàn)室操作不規(guī)范、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，真菌的鑒定水平偏低、藥敏試驗(yàn)操作不規(guī)范及結(jié)果判定不統(tǒng)一，同時由于各地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的差異，在侵襲性真菌實(shí)驗(yàn)無法做到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。其二，缺乏專業(yè)化人才。其三，醫(yī)院管理者重視程度欠佳。

而與之相關(guān)的后果則是，臨床多采用經(jīng)驗(yàn)治療，導(dǎo)致與其相關(guān)的病死率不容樂觀。其中有這樣一個邏輯關(guān)系，在真菌不明確的情況下，難免會導(dǎo)致誤診以至于使用錯誤抗真菌藥物，或者采用抗真菌藥物聯(lián)合治療，甚至對不是真菌感染的患者給予抗真菌治療，如此一來，一方面延誤了治療時機(jī)，另一方面也無形中加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

真菌病診斷能力不足的不良影響，以及醫(yī)院對檢驗(yàn)科真菌檢測能力亟待提升的現(xiàn)狀，均呼吁著醫(yī)院管理的重視和為其站臺。

引起國家層面重視

美國等國家真菌感染的院感暴發(fā)，自然也引起了國家的重視。為提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌病診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平，5月28日，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于建立全國真菌病監(jiān)測網(wǎng)的通知》（以下簡稱《通知》），決定建立全國真菌病監(jiān)測網(wǎng)。

該監(jiān)測網(wǎng)將由符合一定條件的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成，采用分級運(yùn)行管理機(jī)制，設(shè)國家中心、省級中心和監(jiān)測單位。其中，依托于已有多年基礎(chǔ)的北京協(xié)和醫(yī)院作為國家中心，而省級中心的遴選是由省級衛(wèi)生健康行政部門遴選當(dāng)?shù)匾凰t(yī)療機(jī)構(gòu)擔(dān)任，監(jiān)測單位由各省級衛(wèi)生健康行政部門負(fù)責(zé)遴選。

據(jù)國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局有關(guān)負(fù)責(zé)人在相關(guān)會議上介紹，該監(jiān)測網(wǎng)將對我國真菌病的病原譜、耐藥性，以及特殊、限制級抗真菌藥物臨床應(yīng)用情況，開展定期監(jiān)測等。針對高危病原真菌及真菌病區(qū)域性暴發(fā)，也將開展實(shí)時主動監(jiān)測，進(jìn)行預(yù)警與防控，等等。

在發(fā)揮監(jiān)測作用之外，該網(wǎng)絡(luò)也將組織開展真菌致病性與致病機(jī)制、耐藥性與耐藥機(jī)制、傳播與流行病學(xué)研究，以及我國臨床真菌感染與耐藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究，并提出遏制病原耐藥及傳播的意見建議，等等。

圖2 CHIF-NET 北中國地區(qū)監(jiān)測子網(wǎng)分布圖

“一方面，表達(dá)了國家對醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平的重視，另一方面，也給予了真菌病監(jiān)測網(wǎng)發(fā)展的政策東風(fēng)。”徐英春解讀著《通知》的意義。

據(jù)徐英春透露，9月底將完成各省級中心信息的填報工作，重點(diǎn)對省級中心的真菌病檢測實(shí)驗(yàn)室能力，其中就包括實(shí)驗(yàn)室條件、實(shí)驗(yàn)室人員，真菌檢測項(xiàng)目以及對其質(zhì)量控制、科研能力進(jìn)行摸底。“以往沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，希望通過國家監(jiān)測網(wǎng)的打造，提升真菌實(shí)驗(yàn)室的檢測能力，為臨床診斷、目標(biāo)性治療提供一個平臺。”徐英春說出了業(yè)內(nèi)專家的共同心聲。

韓艷秋告訴《中國醫(yī)院院長》，該院所屬的呼和浩特市醫(yī)政醫(yī)管科電話告知將市級中心放在該院，而內(nèi)蒙古自治區(qū)中心目前尚未確定。但有獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室、微生物監(jiān)測條件好，人員配備足，同時作為北中國監(jiān)測網(wǎng)分中心單位的內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，讓韓艷秋信心十足。

哨點(diǎn)隊(duì)伍不斷壯大

提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌病診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平，國家政策的推動自然是極大的利好，但徐英春仍感覺到任務(wù)的艱巨。其中，怎么樣調(diào)動醫(yī)院作為監(jiān)測單位的積極性，是首要面臨的問題。

“單靠技術(shù)層面不行，須院長層面推動。”徐英春表示，首先，醫(yī)院內(nèi)部，呼吁醫(yī)院院長關(guān)注這個對醫(yī)院特別重要的話題。

他認(rèn)為，院感薄弱，后患無窮。若一家三級醫(yī)院防范公共衛(wèi)生事件的能力弱，感染疾病的診斷能力差，則會應(yīng)對院感事件、突發(fā)的公共衛(wèi)生事件乏力，如此以來，耐藥問題、病死率問題、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等一系列問題和風(fēng)險將緊隨其后。他希望，未來將微生物的檢測能力納入到三級醫(yī)院評審條例。

其次，希望發(fā)改委考慮定價與學(xué)科發(fā)展相關(guān)的 問題。

而韓艷秋則從臨床一線分析了加強(qiáng)真菌監(jiān)測的利弊。首先，分中心的設(shè)立對醫(yī)院帶來有益影響。她表示，內(nèi)蒙幅員遼闊，地域廣，好多基層醫(yī)院沒有條件參加國家層面的交流，成立分中心后，自治區(qū)內(nèi)就可以為基層提供培訓(xùn)的機(jī)會，使培訓(xùn)、新業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)唾手可得。現(xiàn)場培訓(xùn)交流使各醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室診斷能力提升，開展項(xiàng)目不斷增多。同時，監(jiān)測的準(zhǔn)確性提升，也會增加檢驗(yàn)人員的成就感。

韓艷秋表示，兩年來，醫(yī)院作為分中心的牽頭醫(yī)院，組織了多場培訓(xùn)。通過學(xué)術(shù)交流、學(xué)術(shù)會議等形式，提高基層醫(yī)院檢驗(yàn)人員專業(yè)技術(shù)能力，增強(qiáng)真菌感染的診斷意識和重視程度，診斷能力的提高將有利于降低感染發(fā)生率、降低治療支出。同時，借國家政策的東風(fēng)，擴(kuò)大覆蓋面。“在拓展新成員的條件上，也做了一些調(diào)整，原來定位為內(nèi)蒙古中西部的三級甲等醫(yī)院，現(xiàn)在擴(kuò)大到三級醫(yī)院。”

其次，她分析，真菌監(jiān)測對檢驗(yàn)科的要求，一是醫(yī)院設(shè)備方面的投入。“設(shè)備不算昂貴，醫(yī)院需要投入份額不大。”二是配備人才、提高檢測能力。“提高重視程度，不僅檢驗(yàn)科人員重視，醫(yī)生也應(yīng)重視；同時，積極培訓(xùn)人才。”三是網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)和資源共享。

據(jù)韓艷秋反映，在國家層面的重視、感染率增加，醫(yī)院管理都很重視的情況下，部分醫(yī)院已經(jīng)表達(dá)出強(qiáng)烈的加入CHIFNET北中國監(jiān)測網(wǎng)分中心的愿望和想法。但受經(jīng)濟(jì)因素的制約，基層醫(yī)院的重視程度相對差一些。

一項(xiàng)事物的推行，無外乎制度要求，法律法規(guī)的執(zhí)行，人力、物力財(cái)力投入。不難看出，目前，我國真菌病監(jiān)測能力的提升指日可待。