氧化鋅洗劑處方及配制工藝改進后的穩定性考察

方水涼 邱杏桃 謝笑笑

氧化鋅洗劑是《福建省醫療機構制劑規程》收載的品種，為混懸型洗劑，用于治療無滲出液的急性、亞急性皮炎、濕疹等[1-2]。處方及配制工藝改進前的氧化鋅洗劑，在配制過程中產生大量的氣泡并且難以消退，影響分裝裝量的判定；顆粒分散不均勻，容易沉降結塊，質地不細膩，涂展較困難，具有異物感和刺痛感，影響臨床療效。處方設計及配制工藝直接影響混懸型洗劑的物理穩定性，筆者通過對氧化鋅洗劑的處方及配制工藝進行了改進前后的對比實驗，目的是為了提高氧化鋅洗劑的穩定性、制劑效率以及患者的用藥依從性?，F報告如下。

1 材料與方法

1.1 儀器

配液罐-1（型號PYG-300，長春中興藥械設備有限公司），配液罐-2（型號BXG，溫州標新機械有限公司），膠體磨（型號JM-W120-2，溫州七星乳品設備廠），光學顯微鏡（型號XSP-9CA，上海光學儀器廠），電子秤（型號BCS-S-SX，廈門佰倫斯科技有限公司）。

1.2 試藥

氧化鋅（批號20180601，上海京華化工有限公司），滑石粉（批號20180206，廣西龍勝華美滑石開發有限公司），硫磺（批號20181002，福建三明天泰制藥有限公司），液化酚（批號20190212-A，某三甲醫院院內制劑），甘油（批號20181119，南昌白云藥業有限公司），聚山梨酯-80（批號20180901，南京威爾化工有限公司），純化水（批號20190212-B，某三甲醫院院內制劑）。

1.3 改進前（2009年1月1日—2018年12月31日）制備方法

處方：氧化鋅700 g；滑石粉1 500 g；硫磺500 g；液化酚100 mL；甘油1 000 mL；純化水加至10 000 mL。依據《福建省醫療機構制劑規程》。工藝：檢查原輔料符合規定后，取約5 000 mL的純化水置于PYG-300配液罐-1內，加入約500 mL甘油，開啟攪拌開關，攪拌轉速為150轉/min，攪拌10 min。將氧化鋅、滑石粉、硫磺加入上述液體中，調整攪拌轉速為300轉/min，攪拌10 min，攪成均勻糊狀。取液化酚、剩余甘油置于規格為10 000 mL的不銹鋼配液桶中，攪勻，成細流加入上述液體中，邊加邊攪，攪拌轉速為300轉/min，攪拌10 min，關閉攪拌開關。待液面平穩后，添加純化水至全量。開啟攪拌開關，攪拌轉速為300轉/min，攪拌20 min，攪勻，關閉攪拌開關，即得。

1.4 改進后（2019年1月1日—3月31日)制備方法

處方：聚山梨酯-80 20 mL + 改進前處方。依據《福建省醫療機構制劑規程》第四批發布標準。 工藝：在改進前的配制工藝中“ 加入約500 mL甘油 ”后，加入20 mL聚山梨酯-80，接著按照改進前的配制工藝項下制備氧化鋅洗劑，將制得的藥液通過 JM-W120-2膠體磨，吸入管的流速為3 m/s，膠體磨磨齒間隙為20 μm，最高轉速為3 000轉/min，恒速運轉，藥液經過膠體磨磨細泵抽轉移至 BXG 配液罐-2內，開啟攪拌開關，攪拌轉速為300轉/min，攪拌20 min，攪勻，關閉攪拌開關，即得。

1.5 鑒別實驗

取本品約1 g，加稀鹽酸10 mL，加熱并攪拌使氧化鋅溶解，放冷，濾過，濾液加亞鐵氰化鉀試液，生成白色沉淀。

1.6 穩定性實驗

取處方及配制工藝改進前后的氧化鋅洗劑各三批，批號分別為：190212-1、190212-2、190212-3，每個批次的氧化鋅洗劑隨機抽取 10 瓶試樣并做標識。

1.6.1 性狀觀察 將試樣搖勻，觀察其外觀性狀。詳見表1。

1.6.2 微粒大小的測定 將試樣搖勻，采用光學顯微鏡目測法測定微粒大小，描述不溶性微粒的大小使用平均粒徑。詳見表2。

1.6.3 沉降容積比的測定 將試樣搖勻，測定沉降容積比。詳見表3和圖1。

1.6.4 重新分散實驗 將試樣搖勻，測定重新分散能力。詳見表4。

1.6.5 含量測定 將試樣搖勻，依據絡合滴定法測定氧化鋅含量。氧化鋅洗劑含鋅化物以氧化鋅（ZnO）計，氧化鋅含量應為標示量的90%～110%。詳見表5。

1.7 統計學方法

使用SPSS 19.0統計分析軟件，進行數據分析，通過t值來檢驗計量資料（），P＜0.05為差異顯著，有統計學意義。

2 結果

2.1 性狀觀察

表1說明處方及配制工藝改進后的氧化鋅洗劑的氣泡較改進前的細膩并且大幅減少，久置后分層不明顯，混懸較好。

2.2 微粒大小

表2說明處方及配制工藝改進后的氧化鋅洗劑的微粒較改進前的細小均勻，兩者微粒的平均粒徑差異顯著（P＜0.05）。

2.3 沉降容積比

表3通過對比靜置24 h改進前后的氧化鋅洗劑的F平均值，發現兩者F平均值的數據差異顯著（P＜0.05），即處方及配制工藝改進后的氧化鋅洗劑的F平均值較改進前的大。F平均值越大，表示沉降物的高度越接近混懸劑的原始高度，氧化鋅洗劑越穩定。圖1說明處方及配制工藝改進后的氧化鋅洗劑的沉降曲線較改進前的平穩且緩慢下降，區分明顯，說明改進后的氧化鋅洗劑的處方設計較改進前的優良。

2.4 重新分散能力

表4說明處方及配制工藝改進后的氧化鋅洗劑的翻轉次數較改進前的少，氧化鋅洗劑更容易重新分散。

2.5 含量測定

表5說明處方及配制工藝改進后氧化鋅洗劑中氧化鋅的含量高于改進前，經t檢驗，得出三個批次氧化鋅洗劑試樣的t值分別為4.210、2.830、2.592，改進前后氧化鋅含量有著顯著差異（P＜0.05）。

表1 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑性狀的觀察

表2 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑微粒粒徑對比（ ，μm）

表2 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑微粒粒徑對比（ ，μm）

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表3 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑靜置24 h F 平均值對比（ ）

表3 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑靜置24 h F 平均值對比（ ）

項目 微粒數 改進前（n=10） 改進后（n=10） t 值 P 值批號190212-1 20 0.541±0.049 0.650±0.048 5.038 0.001批號190212-2 20 0.537±0.043 0.645±0.043 5.590 0.014批號190212-3 20 0.539±0.032 0.657±0.041 7.204 0.009

表4 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑重新分散能力的測定

表5 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑中氧化鋅含量對比（ ，%）

表5 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑中氧化鋅含量對比（ ，%）

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圖1 處方及配制工藝改進前后氧化鋅洗劑的沉降曲線

3 討論

3.1 改進原理

硫磺為疏水性藥物，粉末表面常附著空氣形成一層穩定的氣膜，與水振搖時不易潤濕，因而漂浮或下沉于制品中。聚山梨酯-80為表面活性劑可降低固-液兩相間的界面張力[3]和表面自由能，破壞固體微粒表面的氣膜，使水分易于滲入，改善藥物粒子表面的潤濕性，有利于藥物的分散。藥物粒徑越小，溶出效果越好，藥物的生物利用度在一定程度上得到提升[4]。分散法是指將粗粉粉碎直至符合混懸微粒要求的分散度的制備方法，運用膠體磨粉碎技術，通過膠體磨超微粉碎設備實現[5]。在氧化鋅洗劑的處方中加入聚山梨酯-80及在配制工藝中引入膠體磨分散法可提高氧化鋅洗劑的穩定性和臨床療效。

3.2 制劑成份

親水性藥物氧化鋅、滑石粉能被水潤濕且不溶于水。氧化鋅為白色至極微黃白色的無砂性細微粉末[6]，能吸水，難以分散均勻?；壑饕煞轂楣杷徭V，局部使用具有吸附、潤滑和保護作用[7]。疏水性藥物硫磺，表面張力大，攪拌時會產生大量氣泡。甘油為增稠劑起助懸作用，因其吸水性強具有潤膚作用。液化酚具有抑菌、殺菌和止癢作用。聚山梨酯-80不僅提供空間立體位阻，而且維持體系的穩定存在[8]，是典型的非離子型表面活性劑，可降低難溶性固體氧化鋅、滑石粉與水之間的界面張力和表面自由能，使氧化鋅、滑石粉被水潤濕得到極大的改善。

3.3 注意事項

氧化鋅洗劑如果藥物顆粒過大，將影響臨床療效；如果藥物顆粒太細，將出現結塊現象[9]。當藥物粒徑低于臨界點后，粒徑越小，藥物越不穩定。制備大量混懸劑，使用膠體磨、乳勻機等機械[10]，方便快捷。苯酚的作用與其體積分數密切相關，苯酚用于體表，體積分數不宜超過2%[11]，局部應用濃度過高可引起組織損傷甚至壞死。因此，在制劑配制過程中應高度重視苯酚投料的準確性。

3.4 膠體磨

3.4.1 縮小藥物粒徑和提高制劑穩定性 縮小藥物粒徑并控制在微米級以下，可提高藥物在分散介質中的分散性和穩定性。膠體磨分散法中物料受到膠體磨的高頻振動、高速旋渦、摩擦力、剪切力等物理作用，均勻顆粒粒度，減小顆粒半徑，降低沉降速率，達到物料乳化、分散、粉碎和均質的效果[12]。制劑經過膠體磨作用，藥物的粒子半徑縮小而降低沉降速度，保留了較大沉降體積[13]，制劑的沉降容積比得以改善，制劑的穩定性得以提高。

3.4.2 防止小粒子向大粒子轉化 微粒的集聚與其表面自由能有關[14]，小粒子的表面自由能較大粒子的大，在同一系統中難溶性藥物的小粒子不斷溶解，大粒子不斷成長。難溶性藥物經過膠體磨粉碎、均質作用，微粒粒度均勻，可防止小粒子向大粒子轉化。

3.5 實驗結論

在處方中加入聚山梨酯-80及在配制工藝中引入膠體磨分散法制備氧化鋅洗劑的優點：操作簡單，成品性狀不改變，質量穩定；氣泡細膩并且大幅減少，利于裝量判定，便于分裝；顆粒細小并且分散均勻，不易沉降結塊，久置后分層不明顯，混懸較好；劑量容易掌控，質地較細膩，流動較順暢，涂展較容易，干燥較迅速，無刺痛感和異物感，患者用藥依從性高；高產能，適于批量生產，值得推廣。