NT-proBNP在兒童左向右分流型先天性心臟病中的臨床價值

朱英杰 李亞蕊

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是胎兒時期心臟血管發育異常導致的心血管畸形，是兒科最常見的心臟疾病之一，也是導致5歲以下兒童死亡的主要因素之一。在先天性心臟病中以左向右分流型最常見，且易合并肺炎、肺動脈高壓、心力衰竭等多種并發癥，增加臨床診治難度，引起不良預后。血清B型尿鈉肽(BNP)是心肌細胞在跨壁壓力增加時合成分泌的一種生物學標志物，NT-ProBNP是BNP在分泌過程中所形成的無活性N-末端多肽，二者在臨床檢測中顯示具有良好的一致性[1,2]。近年來，越來越多的研究證明BNP小兒心血管疾病中的診療價值，特別是有關急性心力衰竭的研究[3]。除心血管因素外，國外有研究表明炎性反應也可能導致BNP的釋放[4]。相關兒童研究顯示血清BNP水平與肺部感染相關，可預測社區獲得性肺炎(CAP)病情嚴重程度[5, 6]。故本研究旨在研究先天性心臟病合并肺炎、肺動脈高壓、心力衰竭中的血清NT-proBNP水平變化及其與炎性指標、肺動脈壓力的相關性，以明確NT-proBNP的早期檢測對兒童左向右分流型先天性心臟病的臨床指導意義。

對象與方法

1.研究對象及分組：選取2016年4月～2018年4月入住山西省兒童醫院心血管內科，年齡在1～146個月之間符合《兒科學》第8版《左向右分流型先天性心臟病診斷標準》的245例患兒。其中男患兒122例，女患兒123例，平均年齡為20.96±21.16個月。

所有患兒均經多普勒彩色超聲檢查確定存在左向右分流型先天性心臟病。合并肺炎的患兒符合第8版兒科學診斷標準，即有呼吸道典型臨床表現，如發熱、咳嗽、呼吸急促等，肺部聽診可聞及啰音，影像學有肺炎改變。合并心力衰竭的患兒符合第8版兒科學診斷標準:(1)安靜時心率增快，嬰兒>180次/分，幼兒>160次/分，不能用發熱、缺氧來解釋。(2)呼吸困難、青紫突然加重，安靜時呼吸達60次/分。(3)肝大，達肋下3cm以上或在密切觀察下短時間內較前增大，不能以橫隔下移等原因解釋。(4)心音明顯低鈍，或出現奔馬律。(5)突然煩躁、面色蒼白或發灰，而不能用原有疾病解釋。(6)尿少、下肢水腫，已除外營養不良、腎炎、維生素B1缺乏等原因。合并肺動脈高壓的患兒，均由多普勒超聲心動圖檢測三尖瓣最大反流流速估算肺動脈收縮壓(SPAP)，SPAP高于30mmHg納入肺動脈高壓組，低于30mmHg納入肺動脈壓力正常組。

納入標準：(1)所有研究對象均符合以上診斷標準。(2)除外其他部位感染。(3)除外其他心臟疾患，如心肌炎、心肌病、心律失常等。(4)肝臟、腎功能正常。(5)除外其他惡性腫瘤、內分泌系統疾病、免疫系統疾病等。

將研究對象分為兩組(6個亞組)：(1)A組：肺動脈壓力正常組：①A1.單純先心組；②A2.合并肺炎組；③A3.合并肺炎心力衰竭組。(2)B組：肺動脈高壓組：①B1.單純先心組；②B2.合并肺炎組；③B3.合并肺炎心力衰竭組。各組患兒年齡、性別、體重比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.研究方法：患兒于入院24h內靜脈采血檢測NT-proBNP水平及C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)；CRP檢測方法：取靜脈血后放入乙二胺四乙酸(EDTA)K2干燥后的抗凝管中，采用白熒光免疫分析儀(i-CHROMATM韓國Boditech MED Inc公司)進行檢測，檢測方法為熒光免疫干式定量法。PCT檢測方法：取靜脈血置入含有分離膠的真空管中，采用全自動熒光免疫分析儀(型號：VIDAS Ref.99735,BioMerieux,sa生產)檢測，檢測方法為酶聯熒光免疫分析(ELFA)。NT-proBNP檢測方法：取靜脈血后注入含有乙二胺四乙酸和抑肽酶的塑料試管中, 使用SN-628型放射免疫計數器(上海核福光電儀器有限公司), 用四參數法測定其含量。檢測方法為固相免疫放射分析法。以上均操作嚴格按照儀器操作規范操作。

肺動脈高壓檢測方法：患兒入院后48h內使用Philip Siu22型彩色多普勒超聲診斷儀行心臟彩超，以右心室流出道為標準切面，以連續多普勒(CW)測量三尖瓣最大反流流速(V)。由簡化Burnulli方程式計算出三尖瓣反流壓差(PG，mmHg)=4V2(流速，m/s)，再加上右心房壓力(RAP)，最后計算出肺動脈收縮壓(SPAP)=PG+RAP=4V2+RAP。RAP一般估計為5mmHg，當三尖瓣反流嚴重時估計為10mmHg，當存在右心衰竭時估計為15mmHg。超聲心動圖檢查由本院超聲醫生完成。

結 果

1.檢測結果:(1)各組血清BNP水平檢測結果如表1、表2所示；肺動脈壓力正常組(A組)及肺動脈高壓組(B組)血清BNP水平分別為1561.94±3090.74pg/ml，5206.23±6109.77pg/ml；A1組(單純先心組)、A2組(合并肺炎組)、A3組(合并肺炎心力衰竭組)血清BNP水平分別為323.54±259.29pg/ml、1179.02±1515.78pg/ml、4847.15±7743.70pg/ml；B1組(單純先心組)、B2組(合并肺炎組)、B3組(合并肺炎心力衰竭組)血清BNP水平分別為1602.48±1384.46pg/ml、4563.88±4440.15pg/ml、8725.33±7691.18pg/ml。(2)A組與B組均值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，A1組及B1組、A2組及B2組、A3組及B3組每兩組均值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，如表1、表2和圖1所示，提示肺動脈壓力增高，左向右分流型先天性心臟病患兒血清BNP水平會明顯增加。(3)A1組、A2組、A3組3組組間均值比較，差異有統計學意義(P<0.001)，且兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，如表2和圖1所示，說明左向右分流型先天性心臟病患兒合并肺炎后血清BNP水平升高；左向右分流型先天性心臟病合并肺炎患兒發生心力衰竭后血清BNP水平升高。 B1組、B2組、B3組3組組間均值比較，差異有統計學意義(P<0.001)，且兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，如表2和圖1所示。對于肺動脈壓力增高的先天性心臟病患兒合并肺炎后血清BNP水平升高；肺動脈壓力增高的先天性心臟病患兒合并肺炎心力衰竭較單純合并肺炎的患兒血清BNP水平升高。

表1 肺動脈壓力正常組與肺動脈高壓組血清BNP水平

與A組比較，*P<0.05

表2 各亞組血清BNP水平

與同組單純先心組比較，*P<0.001;與同組合并肺炎組比較，#P<0.001;與A組中相同亞組比較，ΔP<0.05

圖1 各亞組血清BNP水平與同組單純先心組比較，*P<0.001；與同組合并肺炎組比較，#P<0.001；與A組中相同亞組比較，ΔP<0.05

2.BNP與CRP、PCT、肺動脈壓力的相關性分析:(1)對于存在肺炎的先天性心臟病患兒，即A2組、B2組、A3組、B3組，各組BNP水平與CRP、PCT均無線性關系(r<0.1)。(2)肺動脈高壓組(B組)血清BNP水平與肺動脈壓力呈低度正相關(r=0.418，P<0.05，圖2A)；B1組血清BNP水平與肺動脈壓力呈顯著正相關(r=0.506，P<0.05，圖2B)。

圖2 血清BNP水平與肺動脈高壓的相關性分析

3.ROC曲線：血清BNP水平對診斷左向右分流型先天性心臟病患兒是否合并肺動脈高壓的ROC曲線，曲線下面積達0.842(P<0.01),當BNP值為1189ng/ml時，敏感度和特異性均較高，分別為76%、83%,約登指數最大，對判斷左向右分流型先天性心臟病患兒是否合并肺動脈高壓診斷價值最大(圖3A)。

血清BNP水平對診斷左向右分流型先天性心臟病患兒是否合并肺炎的ROC曲線，曲線下面積0.777(P<0.01,圖3B)；血清BNP水平對左向右分流型先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒是否合并肺炎的ROC曲線，曲線下面積達0.799(P<0.01,圖3C)；血清BNP水平對左向右分流型先天性心臟病患兒合并肺炎后是否發生心力衰竭的ROC曲線，曲線下面積達0.790(P<0.01，圖3D)；血清BNP水平對左向右分流型先天性心臟病合并肺動脈高壓的患兒，合并肺炎后是否發生心力衰竭的鑒別診斷的ROC曲線，曲線下面積0.704(P<0.01，圖3E)。說明血清BNP水平對左行右分流型先天性心臟病患兒是否合并肺炎，合并肺炎后是否發生心力衰竭具有診斷價值；同樣對左向右分流型先天性心臟病合并肺動脈高壓的患兒，是否合并肺炎，合并肺炎后是否發生心力衰竭具有診斷價值。

圖3 血清BNP水平對診斷左向右分流型先天性心臟病患兒的ROC曲線圖A.是否合并肺動脈高壓；B.是否合并肺炎；C.合并肺動脈高壓患兒是否合并肺炎；D.合并肺炎后是否發生心力衰竭；E.合并肺動脈高壓合并肺炎后是否發生心力衰竭的鑒別診斷

討 論

通常所說的先天性心臟病主要指結構性心臟病，其中以左向右分流型先天性心臟病最為常見。左向右分流型先天性心臟病因其特殊的血流動力學特點，易造成先天性心臟病相關肺動脈高壓(CHD-PH)，易合并肺炎；肺動脈壓力增加時更易合并肺炎，而肺炎會造成肺動脈壓力的進一步升高，且肺動脈高壓及肺炎均是心力衰竭的危險因素，這樣形成的惡性循環給左向右分流型先天性心臟病的臨床診治帶來難度。

BNP是心肌細胞在壓力過載和容積擴張時引起跨壁壓增加而釋放的一種反映心臟負荷，心室重構及心臟功能的生物學標志物。人類BNP是以134-氨基酸(Aa)前體蛋白的形式合成的，在分泌的過程中被心肌細胞產生的酶剪切形成有活性的BNP及無活性的NT-proBNP[1]。NT-proBNP因半衰期較長，且在心力衰竭患兒中靈敏度更高，因此在臨床中使用更加廣泛[7]。BNP主要通過與尿鈉肽受體結合A結合形成環鳥苷酸而發揮生理作用，包括抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統，促進腎臟排鈉利尿；抑制心室重構；舒張血管，降低外周血管阻力；抑制交感神經活性等[8]。

雖然在過去的研究中，有關BNP及先天性心臟病的研究已經非常成熟，但由于兒童在健康和疾病方面與成人不同，兒童的正常水平和各種生化指標的范圍及潛在意義應該建立在兒童人群中。

先天性心臟病患兒血清BNP水平普遍較高，可能與心臟解剖結構的改變，心室容量或者壓力負荷過重導致肽類激素的釋放相關[9, 10]。目前BNP作為心臟負荷和心力衰竭的生物學標志物，對心力衰竭的臨床診斷、病情嚴重程度的評估以及預后評估均有很重要的臨床意義，但兒童心力衰竭BNP閾值明顯低于成人[3, 11]。有研究表明，BNP水平在兒童CHD-PH中被認為是升高的，并且與肺動脈壓力和肺阻力呈正相關[12, 13]。近年來，有文獻報道感染亦可使BNP水平增加，且BNP水平與CRP呈正相關，但大部分報道均是重癥及全身性感染，如膿毒癥等[4, 14]；也有文獻報道BNP在社區獲得性肺炎患兒中明顯升高，并與社區獲得性肺炎嚴重程度呈正相關[5]。

兒童血清BNP水平與年齡有關，在新生兒期及青春期有顯著高峰，在31天到12歲較平穩[15]。本研究選取的研究對象是入住山西省兒童醫院心血管內科，年齡在1～146個月的245例左向右分流型先天性心臟病患兒，對其進行回顧性隊列研究，發現本研究中左向右分流型先天性心臟病患兒血清BNP水平高于健康兒童平均水平，肺動脈高壓組血清BNP水平明顯高于肺動脈壓力正常組(P<0.01),提示檢測血清BNP水平對合并肺動脈高壓具有診斷價值，而且BNP水平與肺動脈壓力呈正相關，說明肺動脈壓力越高，血清BNP水平越高[16]。左向右分流型先天性心臟病患兒合并肺炎心力衰竭組血清BNP水平高于合并肺炎組、單純先心組，合并肺炎組血清BNP水平高于單純先心組，提示血清BNP水平對先天性心臟病患兒是否合并肺炎及合并肺炎后心力衰竭的發生具有很好的診斷價值。

但是本研究中左向右分流型先天性心臟病合并肺炎組、合并肺炎心力衰竭組BNP水平與CRP、PCT均不呈線性關系，與國內外相關研究不一致，可能與肺炎病灶局限，不同病原體感染以及入院前的診治相關[17, 18]。另外本研究通過ROC曲線分析，表明血清BNP水平對先天性心臟病患兒是否合并肺動脈高壓，是否合并肺炎，合并肺炎后是否發生心力衰竭均是敏感度較高的診斷及鑒別診斷的指標。

目前在臨床工作中，肺炎是左向右分流型先天性心臟病患兒心力衰竭的最常見誘因，而心力衰竭的診斷目前仍為臨床診斷，其診斷標準均為臨床癥狀及體征，且兒科醫生與患兒之間的交流有限，故確診肺炎是否合并心力衰竭仍然相對困難。另外，目前肺動脈高壓診斷的金標準為動脈導管檢查，創傷性較大，臨床應用局限，血清BNP水平對診斷肺動脈高壓具有較大的意義，可以在臨床上與超聲心動圖聯合應用。

綜上所述，早期及動態檢測血清BNP水平可以對左向右分流型先天性心臟病的診斷、治療、病情嚴重程度評估具有重要價值。