血清堿性磷酸酶對(duì)急性腦梗死發(fā)生、側(cè)支循環(huán)及預(yù)后的影響

劉琳，羅華

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

急性缺血性腦卒中是神經(jīng)科常見(jiàn)的急重癥，具有較高發(fā)病率、致殘率、病死率和復(fù)發(fā)率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。其發(fā)生的重要病因之一是顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄、閉塞，當(dāng)這類腦梗死發(fā)生時(shí)側(cè)支循環(huán)的建立對(duì)于維持腦灌注水平的尤為重要，可一定程度減輕腦損傷程度和改善預(yù)后。近年的研究表明，堿性磷酸酶(ALP)水平與心腦血管疾病[1-3]、外周血管疾病[4]發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)；Karabulut等[5]發(fā)現(xiàn)血清 ALP 水平與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不良有關(guān)。而血清ALP水平是否會(huì)對(duì)腦梗死及其側(cè)枝循環(huán)產(chǎn)生影響，目前國(guó)內(nèi)鮮有研究。本研究通過(guò)探討血清ALP水平與腦梗死發(fā)生、側(cè)枝循環(huán)及預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床評(píng)估腦梗死，改善其預(yù)后提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年1月至2019年1月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者中經(jīng)頭顱MRI及CTA證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞的急性腦梗死患者共118例為病例組，其中男性69例，女性49例，平均年齡(66.13±9.68)歲；另收集性別、年齡相匹配的健康體檢者50名為對(duì)照組，其中男性27名，女性23名，平均年齡(64.42±8.73)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)CTA證實(shí)單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈重度狹窄(狹窄率70%～99%)或閉塞；(3)處于腦梗死急性期，且病程≤3天；(4)常規(guī)藥物治療，未行血流再灌注治療；(5)入院24 h內(nèi)完善空腹血檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在可能影響血清ALP水平的疾病(肝腎、骨骼、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等疾病)；(2)由其他原因(感染性、免疫性、高凝狀態(tài)、血液病等)所致的急性腦梗死；(3)相關(guān)臨床資料不完整者。該研究經(jīng)過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得所有受試者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 收集所有受試者的病史資料：包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、心臟病史(包括冠心病史及心律失常)、吸煙史、飲酒史及肝腎系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病史。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 采集所有受試者空腹>8 h的靜脈血，測(cè)定血清堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等指標(biāo)。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有受試者均進(jìn)行頭顱MRI掃描，確診為新發(fā)腦梗死。完善頭頸CTA，以rLMC來(lái)評(píng)價(jià)側(cè)枝循環(huán)。rLMC (20分)是基于對(duì)軟腦膜動(dòng)脈和豆紋動(dòng)脈的分級(jí)(0分:未見(jiàn)；1分:較對(duì)側(cè)少； 2分:等于或多于對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域)，評(píng)估的區(qū)域包括6個(gè)Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)區(qū)域( M1-6)及大腦前動(dòng)脈區(qū)域和基底節(jié)區(qū)及外側(cè)裂軟腦膜動(dòng)脈評(píng)分為 0、2、4。并通過(guò)rLMC評(píng)分將側(cè)支循環(huán)建立情況分為：不良側(cè)枝(0～10分)、中等側(cè)枝(11～16分)、良好側(cè)枝(17～20分)[7]。

1.2.4 神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后評(píng)價(jià) 量表評(píng)定由一位經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)后的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立完成。(1)入院時(shí)應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版進(jìn)行患者的神經(jīng)功能缺損程度的評(píng)價(jià)。(2)發(fā)病90 d后以電話或門診形式隨訪，并行mRS評(píng)分以評(píng)估病例組神經(jīng)功能恢復(fù)情況；據(jù)mRS得分將病例組分為預(yù)后良好組(mRS評(píng)分≤2分)，預(yù)后不良組(mRS評(píng)分>2分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料和ALP水平的比較

病例組與對(duì)照組在性別、年齡、糖尿病史、吸煙病史、飲酒病史、ALT、AST、CRE、BUN、TG、TC、LDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組高血壓病比率和ALP水平高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 腦梗死患者不同側(cè)枝循環(huán)血清ALP水平比較

單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，不同側(cè)枝循環(huán)血清ALP水平隨rLMC評(píng)分的增高而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步組內(nèi)比較，不良側(cè)枝與中等側(cè)枝、良好側(cè)枝組間差異以及中等側(cè)枝與良好側(cè)枝組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 病例組與對(duì)照組一般資料及血清ALP指標(biāo)的比較

表2 不同側(cè)枝循環(huán)組一般資料及血清ALP水平比較

2.3 腦梗死患者不同預(yù)后組ALP水平比較

預(yù)后良好組與預(yù)后不良組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示預(yù)后良好組ALP水平(86.58±17.02)U/L低于預(yù)后不良組(97.31±20.00)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.088，P<0.05)。

2.4 血清ALP與各因素的相關(guān)性比較

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清ALP水平與腦梗死后90 d mRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.191，P=0.038)，與腦梗死后側(cè)枝循環(huán)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.294，P=0.01)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清ALP水平與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.157，P=0.09)。見(jiàn)表3。

表3 ALP與各指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 腦梗死發(fā)生的影響因素的二分類Logistic回歸分析

以是否發(fā)生腦梗死為因變量，一般臨床資料為自變量，采用單因素分析后，將有意義的變量(P<0.1)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，ALP(OR=1.045，95%CI:1.022～1.069)和高血壓病(OR=6.741，95%CI:2.756～16.487)為腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HDL-C (OR=0.257，95%CI:0.099～0.665)為獨(dú)立保護(hù)因素。見(jiàn)表4。

表4 Logistic 回歸模型分析臨床資料與急性腦梗死發(fā)生的關(guān)系

2.6 血清ALP水平對(duì)腦梗死發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線評(píng)價(jià)ALP對(duì)腦梗死發(fā)生的價(jià)值判斷為曲線下面積為0.724(95%CI：0.634～0.813，P<0.05)，根據(jù)ROC曲線坐標(biāo)，不同ALP值對(duì)ACI診斷的靈敏度和特異度，計(jì)算約登指數(shù)，確定最佳界值，當(dāng)ALP取80.4 U/L時(shí)，約登指數(shù)達(dá)最大(0.389)，此時(shí)預(yù)測(cè)靈敏度為72.9%，特異度為66.0%。見(jiàn)圖1。

3 討論

ALP作為一種廣泛存在于真核生物體內(nèi)的膜結(jié)合金屬酶，目前主要用于骨骼系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)等疾病的診斷與鑒別。近年來(lái)，ALP被認(rèn)為是一種重要的血管鈣化調(diào)節(jié)劑，與多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病有關(guān)，因而受到廣泛的關(guān)注。

本研究通過(guò)對(duì)病例組與對(duì)照組一般資料及血清ALP水平比較發(fā)現(xiàn)，病例組ALP值和高血壓病比率均高于對(duì)照組，HDL-C值低于對(duì)照組。高血壓病、低HDL-C水平是公認(rèn)的腦梗死危險(xiǎn)因素[8]，而ALP對(duì)腦梗死發(fā)生的影響尚不明確，可能存在多種機(jī)制。目前廣泛接受的觀點(diǎn)是ALP通過(guò)參與血管鈣化而作用于腦血管，促進(jìn)其動(dòng)脈粥樣硬化的形成，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[9]。血管鈣化類似于原位骨形成過(guò)程，ALP通過(guò)影響成骨過(guò)程而發(fā)揮作用[10]，同時(shí)，ALP還可能通過(guò)阻斷鈣化抑制劑[10-11]或調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡途徑[12]，加速血管鈣化的發(fā)生。除參與血管鈣化外，ALP還通過(guò)其他途徑導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。Sata等[13]研究發(fā)現(xiàn)造骨細(xì)胞(其細(xì)胞活性由骨型ALP評(píng)價(jià))通過(guò)調(diào)節(jié)骨髓中造血干細(xì)胞的產(chǎn)生，而使促動(dòng)脈重塑的平滑肌細(xì)胞的生成增加，最終在動(dòng)脈粥樣硬化及維持血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。因此，血清ALP水平升高可能與血管穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。此外，多項(xiàng)研究[14-15]表明，ALP水平與C反應(yīng)蛋白密切相關(guān)，ALP或許通過(guò)炎癥反應(yīng)干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程而影響的腦梗死的發(fā)生。

最新研究[5]顯示，血清ALP水平是冠心病的預(yù)后不良的影響因素，ALP水平的升高與冠脈側(cè)枝循環(huán)不足有關(guān)。本研究以Menon等[7]提出基于軟腦膜動(dòng)脈和豆紋動(dòng)脈的分級(jí)的rLMC系統(tǒng)評(píng)價(jià)病例組側(cè)枝循環(huán)，發(fā)現(xiàn)rLMC得分較高者，ALP水平相對(duì)較低，二者呈負(fù)相關(guān)。無(wú)論冠脈或腦血管側(cè)枝循環(huán)，其形成均有賴于內(nèi)皮和血管的完整性。當(dāng)血清ALP水平升高時(shí)其促血管鈣化的作用越強(qiáng)，對(duì)血管壁的損害就越嚴(yán)重，嚴(yán)重干擾側(cè)枝循環(huán)的建立。因此，血清ALP在一定程度上可反應(yīng)腦梗死患者側(cè)枝循環(huán)建立情況。對(duì)不同預(yù)后組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組ALP水平高于預(yù)后良好組，ALP水平與90 d mRS評(píng)分呈正相關(guān)，ALP水平越高，mRS評(píng)分越高，預(yù)后越差。這可能與ALP作為一種血管鈣化劑調(diào)節(jié)劑[9]、急性時(shí)相反應(yīng)物[13-14]以及營(yíng)養(yǎng)不良和代謝綜合征的重要體現(xiàn)三者的共同作用有關(guān)。Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn)高水平ALP與首發(fā)腦梗死患者90 d預(yù)后不良有關(guān)，是急性腦梗死長(zhǎng)期功能恢復(fù)不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同時(shí)，Zong[3]等對(duì)腎功能完好的中國(guó)人群進(jìn)行1年的隨訪，也發(fā)現(xiàn)血清ALP是腦卒中患者不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，二者再次印證了本研究結(jié)果。

為探討血清ALP水平與腦梗死患者神經(jīng)功能缺損關(guān)系，本研究將ALP水平與入院NIHSS評(píng)分做相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，血清ALP與入院NIHSS評(píng)分的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與周霞等[9]研究結(jié)果不同，這可能與選取的研究對(duì)象的差異及樣本含量較少有關(guān)。此外，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清ALP和高血壓病為腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C為獨(dú)立保護(hù)因素。高血壓及HDL-C與腦梗死的關(guān)系已在多項(xiàng)研究得以證實(shí)，而血清ALP與腦梗死發(fā)生鮮有研究。為進(jìn)一步研究ALP水平對(duì)腦梗死發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究使用ROC分析，結(jié)果顯示，曲線下面積為0.724，當(dāng)ALP取80.4 U/L時(shí)，約登指數(shù)達(dá)最大值，此時(shí)預(yù)測(cè)靈敏度為72.9%，特異度為66.0%。目前臨床上對(duì)血清ALP缺乏重視，但血清ALP水平較高者其發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)較大、腦梗死后側(cè)枝循環(huán)及預(yù)后相對(duì)較差，故ALP值對(duì)腦梗死測(cè)評(píng)有一定的意義，值得關(guān)注。

綜上所述，血清ALP水平與腦梗死的發(fā)生、90 d mRS評(píng)分正相關(guān)，與側(cè)枝循環(huán)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，ALP水平是顱內(nèi)大血管重度狹窄或閉塞的腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床有可能通過(guò)ALP水平來(lái)評(píng)估腦梗死，或通過(guò)降低其水平來(lái)改善腦梗死預(yù)后。