顱內動脈瘤破裂出血與巨噬細胞、載脂蛋白及彈力蛋白的相關性

李追風

(云南省第二人民醫院神經外科， 云南 昆明 650000)

腦卒中是臨床常見的急性腦血管意外疾病。研究[1]顯示，我國腦卒中的病發率逐漸升高，每年以不低于8.7%的速度增加，有70%發病患者會遺留功能障礙，有30%者發生再出血，對患者家庭帶來嚴重的經濟負擔。顱內動脈瘤是由患者局部血管發生異常的病變而形成的一種腦血管瘤樣突起，是動脈管壁擴張以及變薄引起的動脈疾病。顱內動脈瘤破裂可由血腫以及單純蛛網膜下腔出血引發，是臨床上較為常見的神經外科急癥[2]。有報道[3]顯示，顱內動脈瘤首次發生破裂可引起約40%的患者死亡，而在存活下來的患者，如不及時進行血管內治療及手術處理，其死亡率可達70%。近年來，隨著我國治療水平以及診斷技術的提高，動脈瘤破裂再出血的概率已有明顯的降低，但其預后生存質量相對較差[4]。目前，臨床上對于顱內動脈瘤的發病機制尚未有權威的解釋，通常認為其與彈力蛋白、血流動力學異常以及單核巨噬細胞浸潤有關。因此，本文探討顱內動脈瘤破裂出血與巨噬細胞、載脂蛋白以及彈力蛋白的相關性，以為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析云南省第二人民醫院2015年6月至2018年2月收治的128例顱內動脈瘤患者的臨床資料，根據其是否發生再出血，分為出血組(n=32)和未出血組(n=96)兩組。出血組中，男性14例，女性18例；年齡35～70歲，平均年齡(51.26±5.69)歲；瘤頸大小(3.29±1.16)mm，顱內動脈瘤(6.23±2.06)mm。未出血組中，男性41例，女性55例；年齡36～69歲，平均年齡(52.16±5.54)歲；瘤頸大小(3.18±1.20)mm，顱內動脈瘤(6.19±2.09)mm。

1.2 診斷標準

1.2.1 動脈瘤診斷標準 采用電子計算機體層掃描血管造影、磁共振血管造影及全腦血管造影檢查，可診斷為顱內動脈瘤，但是對于多發的動脈瘤患者，需要經驗豐富的醫生進行診斷，進而對引起動脈破裂出血的動脈瘤進行責任確定[5]。

1.2.2 再出血診斷標準 在動脈瘤患者病情相對穩定的條件下，出現意識障礙、惡心、嘔吐、頭痛、體征神經系統癥狀再次加重或者重新出現，再經頭顱CT對復查，顯示患者有出血增加癥狀[6]。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 (1)顱動脈瘤破裂出血是由同一腫瘤引起；(2)經腰椎穿刺、MRI以及CT證實為第一次蛛網膜下腔出血，并符合上述動脈瘤破裂出血的診斷標準；(3)病程、病史等臨床資料較為詳實；(4)完整的影像學資料；(5)患者以及家屬同意，并簽署知情協議書。

1.3.2 排除標準 (1)經MRI或CTA等確診合并有海綿狀血管瘤、煙霧病、動靜脈畸形以及靜脈畸形等引起的蛛網膜下腔出血者；(2)栓塞或者夾閉后再出血者；(3)使用抗凝藥物出現的再出血；(4)合并有凝血功能障礙的血液系統疾病；(5)DSA以及手術分離動脈瘤過程中出現再破裂者；(6)未經證實的疑似動脈瘤性出血者；(7)診斷為動脈瘤，且未發生破裂出血者；(8)合并有多囊腎病、馬凡氏綜合征等常染色體顯性遺傳性疾病相關者；(9)依從性差，中途退出者。

1.4 方法

1.4.1 資料收集 收集所有患者的年齡、性別、民族、動脈瘤個數、動脈瘤大小、月經情況、初發病時有無意識喪失、既往是否有糖尿病、高血壓、發病時有無癲癇發作、腦動脈硬化、肝功能是否異常、出血形式、明確診斷時間、入院治療時間、入院時血漿纖維蛋白原、空腹血糖、血清載脂蛋白A-1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、腫瘤壞死因子-、(TNF-壞)、金屬基質蛋白-9(MMP-9)、彈力蛋白。

1.4.2 血清載脂蛋白水平 于患者入院次日清晨抽取其5 mL的空腹靜脈血，通過離心機[Ortho BioVue；強生(上海)醫療器材有限公司]在離心半徑為10.5 cm、轉速3 000 r/min條件下，離心10 min，取其上清液，冰箱-75℃條件下保存。采用免疫透射比濁法對血清ApoA1、ApoB水平進行測定。

1.4.3 巨噬細胞相關因子水平測定 采用酶聯免疫吸附法對血清MMP-9 、TNF-9及IL-18水平測定，試劑盒購于齊一生物科技(上海)有限公司，操作方法嚴格按照說明書進行。采用葡萄糖氧化酶法對空腹血糖水平進行測定，嚴格按照試劑盒(上海申能德賽診斷技術有限公司)說明書進行操作。

1.4.4 血清彈力蛋白水平測定 采用酶聯免疫吸附法對血清彈力蛋白水平進行測定，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書進行。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在明確診斷時間、入院治療時間、動脈瘤形狀是否規則、意識是否喪失、癲癇是否發生等一般資料方面比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者實驗室指標比較

出血組患者的纖維蛋白原、ApoB、TNF-者、MMP-9及彈力蛋白水平高于未出血組，ApoA1水平低于未出血組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標比較

2.3 顱內動脈瘤破裂出血的多因素

對上述具有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析顯示，ApoA1、ApoB、TNF-1、MMP-9、彈力蛋白及發生腦動脈硬化是顱內動脈瘤破裂出血的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 顱內動脈瘤破裂出血的多因素Logistic回歸分析

2.4 顱內動脈瘤破裂出血與巨噬細胞、載脂蛋白及彈力蛋白的相關性分析

經Pearson相關性分析，血清ApoB、TNF-析、IL-18、MMP-9及彈力蛋白水平與顱內動脈瘤破裂出血呈現正相關，血清ApoA1水平與顱內動脈瘤破裂出血呈現負相關(P<0.05)。見表4。

表4 顱內動脈瘤破裂出血與巨噬細胞、載脂蛋白以及彈力蛋白的相關性分析

3 討論

本研究通過對顱內動脈瘤破裂出血的危險因素進行單因素和多因素Logistic回歸分析顯示，ApoA1、ApoB、TNF-1、MMP-9、彈力蛋白以及發生腦動脈硬化是顱內動脈瘤破裂出血的獨立危險因素。Zaidi等[7]研究顯示，動脈瘤破裂再出血的危險因素為動脈瘤不規則，尤其以存在子囊的較為嚴重。Shimada等[8]研究顯示，低的壁切應力是增加動脈瘤破裂率和子囊形成的因素。不規則的動脈瘤可以一定程度增加其破裂再出血發生的風險，另外動脈瘤及多分葉瘤表面不規則也是動脈瘤破裂再出血的高風險因素[9]。

文中INF-瘤與破裂再出血呈現正相關，這是由于INF-出主要是由淋巴細胞和巨噬細胞分泌，可以增加急性期蛋白的合成分泌，進而增加動脈瘤壁中的炎性細胞含量，加劇其中炎癥反應的程度[10]。另外，INF-淋還是一種重要的免疫活性物質，顱內動脈瘤組織細胞中的含量相對較高，使血管內皮細胞活化，同時對免疫細胞產生刺激，產生大量的白細胞介素等炎癥因子。INF-重還可以使血腦屏障的通透性增加，炎癥等相關細胞更容易通過血腦屏障侵入腦動脈，對其中的平滑肌細胞、內皮細胞以及血管內彈力層進行破壞，從而引起顱內動脈瘤的形成[11]。再者，INF-血還可以對細胞間粘附分子的表達產生誘導作用，促進相關免疫細胞與血管內皮產生粘附效果，對血管壁產生破壞，最終致使顱內動脈瘤形成以及擴大[12]。而MMP-9是一種由巨噬細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞以及內皮細胞產生的鈣、鋅依賴性蛋白溶解酶，主要功能是對非膠原糖蛋白、彈性蛋白以及膠原蛋白產生降解，進而重塑細胞外基質，對動脈膠原纖維結構產生破壞，破壞和削弱動脈管壁的完整性[13]。Jang等[14]研究顯示，與對照組相比，動脈瘤破裂患者的動脈瘤壁Ⅲ型抗原的翻譯及轉錄水平顯著增加，表明高水平的MMP-9可以一定程度降解細胞外基質，在顱內動脈瘤的形成中起著重要的作用。ApoA1是一種在人體腸道和肝臟中合成的重要載脂蛋白，可以對機體膽固醇進行清除，有效避免動脈壁脂質沉積，在膽固醇從外周向肝臟的轉運過程中起著重要的作用，故高水平的ApoA1可以一定程度保護動脈，與動脈瘤破裂出血呈現負相關。ApoB可以對進入內膜下層以及動脈平滑肌增殖具有一定的刺激作用，在脂類代謝和轉運過程中起著重要的作用，可以促進動脈粥樣硬化的形成，加劇動脈瘤破裂的風險[15]。彈力蛋白是一種細胞外基質蛋白，主要由軟骨細胞、成纖維細胞以及平滑肌細胞合成，可以賦予患者器官以及組織機械特性。而顱內動脈壁含有一層很薄的彈力組織，用于維持腦動脈強度，動脈瘤患者這層組織大都被損壞[16]。Almendalawi等[17]研究顯示，血漿彈力蛋白酶水平與顱內動脈瘤的發生存在一定的相關性。這是由于高水平的彈力蛋白酶可以對腦動脈分叉處的彈力蛋白水解，破壞其彈力網結構，切斷動脈壁中的相關橫向纖維，降低血管回彈力和抗擴張能力，引起腦動脈壁發生局部膨出，引起顱內動脈瘤的形成，兩者呈現正相關。

綜上，顱內動脈瘤破裂出血與巨噬細胞相關因子、ApoB及彈力蛋白水平呈現正相關，與ApoA1水平呈現負相關，具有一定的臨床應用價值。