替格瑞洛對經PCI治療急性非ST段抬高型心肌梗死患者炎性因子和不良心臟事件的影響研究

夏于新，牛紅霞，褚曉雯，羅雄，陳士軒，康海燕

(1.北京電力醫院急診科，北京 100073；2.北京核工業醫院內科，北京 100045；3.中國中醫科學院望京醫院感染科，北京 100102)

急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segmentelevation myocardial infartion，NSTEMI)是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的重要亞組之一，約占ACS患者的40%。與ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevation myocardial infartion，STEMI)不同，NSTEMI的梗死范圍較小，常有殘余的瀕危心肌存在，心電圖上常無病理性Q波。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前公認治療NSTEMI的最有效手段，能迅速疏通狹窄甚至閉塞的冠脈血管，改善心肌血供，但PCI的成功不僅僅取決于手術本身，還需借助藥物積極配合以減少術后不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)的發生，改善患者預后狀況[1-2]。NSTEMI的病理特征是富含血小板的白色血栓引起冠脈不完全堵塞，局部心肌血供減少，導致心肌缺血、心絞痛和心功能下降，因此抗血小板聚集是NSTEMI治療的重要環節[3]。傳統抗血小板藥物(如氯吡格雷)和阿司匹林聯合應用是經典的ACS抗血小板治療方案，但氯吡格雷存在起效慢、“氯吡格雷抵抗”等不足，隨著新型抗血小板藥物替格瑞洛的出現，關于其臨床應用及作用機制引起醫學上廣泛的關注。研究[4]發現P2Y12受體拮抗劑不僅具有直接抗血小板作用，還能減輕心肌缺血再灌注損傷和機體炎性反應。本研究旨在探討新型抗血小板藥物替格瑞洛對接受PCI治療的NSTEMI患者炎性因子和MACE的影響。現報告如下。

1 資料和方法

1.1 對象資料

收集北京電力醫院2015年6月至2018年6月收治的200例NSTEMI患者。納入標準：(1)符合《美國不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南》[5]中NSTEMI診斷標準，患者有典型心前區疼痛，持續時間>30 min，實驗室檢查血清肌鈣蛋白>0.16 ng/mL，心電圖上不出現ST段抬高，僅表現為ST段壓低和(或)T波倒置，無明顯的QRS波群變化等；(2)首次發病，且發病<24 h，年齡范圍50～75歲；(3)均在本院緊急、早期或擇期PCI術治療。排除標準：(1)ST段抬高型心肌梗死；(2)合并嚴重肝腎功能不全、心源性休克或惡性腫瘤等；(3)合并急慢性感染、急性腦血管疾病、血液系統疾病、免疫缺陷等；(4)近2周內服用過抗血小板藥物者；(5)精神意識障礙者。

采用隨機數表法將200例NSTEMI患者分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，每組各100例。氯吡格雷組中，男性63例，女性37例；年齡51～75歲，平均(63.59±5.37)歲；合并高血壓51例，糖尿病53例，高脂血癥47例；飲酒史43例，吸煙史38例。替格瑞洛組中，男性67例，女性33例；年齡52～75歲，平均(63.70±5.42)歲；合并高血壓52例，糖尿病47例，高脂血癥42例；飲酒史45例，吸煙史37例。兩組患者上述基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

NSTEMI患者入院均給予他汀類降脂藥物、β-受體阻滯、ACEI降壓藥、硝酸酯類藥物和低分子肝素鈉皮下注射等NSTEMI標準治療。氯吡格雷組：PCI術前口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)300 mg，氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司)300 mg。根據GRACE評分標準選擇緊急、早期或擇期PCI術治療，PCI術后繼續口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷 75 mg/d。替格瑞洛組：口服阿司匹林300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)180 mg，PCI術后繼續口服阿司匹林100 mg/d和替格瑞洛90 mg(2次/d)。兩組PCI術后均隨訪3個月，遵醫囑服藥治療，定期復查肝腎功能和血肌酶等。研究已獲得本院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。

1.3 觀察指標

于PCI術前和術后1 d、7 d、30 d抽取肘靜脈血10 mL置入抗凝試管中，3 000 rpm/min，離心5 min后提取血清樣本，置于冰箱-60℃冷存以備檢測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎性因子C反應蛋白(c-reactionprotein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平，試劑盒購自于南京森貝伽生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作。所有NSTEMI患者PCI術后均隨訪3個月，記錄兩組MACE發生情況，MACE包括再發心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克或死亡等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組NSTEMI患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較

術前，兩組PCI血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與PCI術后1 d比較，兩組NSTEMI患者PCI術后7 d、30 d的血清CRP、TNF-α、IL-6水平均有顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)；替格瑞洛組PCI術后1 d、7 d、30 d血清CRP、TNF-α、IL-6水平均低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組NSTEMI患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較

*P<0.01，與本組PCI術前比較； #P<0.01，與本組PCI術后1 d比較。

2.2 兩組NSTEMI患者PCI術后3個月隨訪MACE發生率比較

術后3個月均成功隨訪，無中途退出或失訪病例。替格瑞洛組的MACE發生率低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 討論

血小板活性增強是血栓形成和導致ACS的重要原因，聯合抗血小板聚集藥物輔助PCI治療有助于增加冠脈血流，減少術后MACE發生[6]。替格瑞洛是一種環戊基三唑嘧啶類二磷酸腺苷受體拮抗劑，和傳統抗血小板藥物氯吡格雷不同之處在于，替格瑞洛是非前藥物，發揮藥效不需要經過肝細胞色素P450酶代謝激活，不受肝臟CYP2C19基因多態性影響，能可逆性拮抗血小板表面的P2Y12受體，更迅速、更有效發揮抑制血小板聚集效應[7-8]。有報道[9]指出，口服替格瑞洛30 min后血小板抑制率可達41%，口服2 h后可達90%，而口服氯吡格雷6～8 h后血小板抑制率僅為60%，說明替格瑞洛抑制血小板聚集作用明顯優于氯吡格雷。還有相關報道[10]指出，替格瑞洛和氯吡格雷治療ACS患者的出血事件發生率無明顯差異，但替格瑞洛預防MACE發生方面明顯優于氯吡格雷，這也體現出替格瑞洛的安全性優勢。

表2 兩組NSTEMI患者PCI術后3個月隨訪MACE發生情況比較[n(%)]

炎性反應參與了ACS發生進展以及PCI術后再狹窄的全過程，替格瑞洛發揮抗血小板聚集作用同時，還能通過抑制紅細胞對腺苷的攝取發揮抗炎作用，減少心肌細胞損傷和促進心功能恢復，對減少MACE發生也有積極作用[10-11]。腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，和心肌能量代謝以及冠脈血流量密切相關。NSTEMI患者PCI術后冠脈血流恢復，梗死區缺血再灌注后氧自由基大量釋放，造成心肌細胞損傷和刺激TNF-α釋放。同時，腺苷作為一種內源性抗炎物質，能有效降低組胺和緩激肽所致的微血管通透性增加效應，抑制炎性因子IL-6、CRP濃度表達，增加單核細胞分泌的IL-10[12]。有動物試驗[13]指出，替格瑞洛能抑制急性心肌梗死大鼠心肌組織氧化應激損傷和炎性反應，降低心肌組織TNF-α、IL-6水平發揮心肌保護作用。

CRP、TNF-α、IL-6水平均是反應機體炎性反應的敏感指標，在心梗患者臨床診治中，其水平高低與心梗面積、心肌細胞損傷程度相關[14]。本研究結果顯示，兩組PCI術后1 d血清CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯升高，這和PCI術后心肌細胞缺血再灌注損傷有關。術后7 d、30 d，血清CRP、TNF-α、IL-6水平均呈下降趨勢，而且替格瑞洛組PCI術后上述炎性指標均明顯低于氯吡格雷組，和文獻報道[15-16]相吻合，說明替格瑞洛的抗炎效果優于氯吡格雷，對減緩NSTEMI患者PCI術后的心肌細胞損傷效果更佳。本研究顯示，替格瑞洛組PCI術后3個月MACE率為10.00%，明顯低于氯吡格雷組21.00%，和葉明等[17]研究結論相一致，原因可能和替格瑞洛抗血小板聚集、減輕心肌細胞損傷和保護心功能效果優于氯吡格雷有關。

綜上所述，與傳統抗血小板藥物相比，新型抗血小板藥物替格瑞洛輔助治療NSTEMI患者可有效降低PCI術后炎性因子濃度和MACE發生風險，對改善手術療效和患者預后效果顯著，值得推廣應用。