新型多靶點(diǎn)抗VEGF融合蛋白Conbercept治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究

李寧，尹莎

(1.武警四川省總隊(duì)醫(yī)院眼科；2.樂(lè)山市中醫(yī)醫(yī)院中藥房，四川 樂(lè)山 614000)

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，w-AMD)患病率伴隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增高，好發(fā)于中老年人群體，其病理特征是視網(wǎng)膜下新生血管生成，且異常的新生血管十分脆弱，容易引起出血和液體滲漏，進(jìn)而破壞黃斑和視力進(jìn)行性下降，最終導(dǎo)致失明[1]。相關(guān)研究[2-3]表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)上調(diào)是脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularizatio，CNV)形成的最重要原因，相應(yīng)的抗VEGF治療也已成為w-AMD的首選治療方案。Conbercept是中國(guó)第1個(gè)具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代多靶點(diǎn)抗VEGF融合蛋白，于2013年12月上市。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)其用于治療w-AMD。但目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)Conbercept和進(jìn)口抗VEGF制劑效果比較的報(bào)道，其臨床應(yīng)用價(jià)值尚需大量研究論證。本研究對(duì)100例單眼w-AMD患者分組治療，重點(diǎn)評(píng)估Conbercept治療w-AMD的醫(yī)學(xué)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集武警四川省總隊(duì)醫(yī)院眼底病專科2016年9月至2018年2月收治的100例單眼w-AMD患者。根據(jù)選用抗VEGF藥物的不同將納入100例w-AMD患者分為Conbercept(康柏西普)組和Lucentis(雷珠單抗)組，每組均50例。Conbercept組中，男性27例，女性23例；年齡50～74歲，平均(58.72±5.61)歲；BCVA為0.11～0.15，平均(0.13±0.02)；合并糖尿病9例，高血壓8例。Lucentis組中，男性26例，女性24例；年齡50～75歲，平均(58.56±5.58)歲；BCVA為0.11～0.15，平均(0.13±0.01)；合并糖尿病10例，高血壓7例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后均接受常規(guī)眼科檢查，最佳矯正視力(BCVA)≥0.1，熒光素眼底血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查顯示有典型性脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，確診w-AMD；(2)患者年齡50～70歲，全身生理機(jī)能較好，精神意識(shí)清晰和溝通無(wú)障礙，具備配合隨訪研究的條件；(3)入組前3個(gè)月未接受任何相關(guān)治療；(4)患者和家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并老年性白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變或其他黃斑新生血管性疾病；(2)患眼活動(dòng)性炎癥或感染；(3)合并心腦血管、肝腎功能不全、惡性腫瘤、眼底手術(shù)等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組w-AMD患者資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有w-AMD患者均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，采用“3+PRN”方案，即患者治療3個(gè)月內(nèi)，每月患眼注入1次，3個(gè)月后根據(jù)復(fù)查情況按需注射。兩組患者玻璃體內(nèi)注射術(shù)均始終遵守?zé)o菌操作規(guī)范，并制定6個(gè)月隨訪計(jì)劃。

具體方法：術(shù)前3 d給予氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，進(jìn)入手術(shù)室內(nèi)囑咐患者取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，給予鹽酸愛(ài)爾卡因滴眼液眼球表面麻醉，打開(kāi)眼瞼，5 %聚維酮碘鹽酸氯化鈉沖洗結(jié)膜囊。手術(shù)醫(yī)師于顳下方局角膜緣3.5～4 mm處入針，其中Conbercept組緩慢注入Conbercept(朗沐，康柏西普眼用注射液；成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL，Lucentis組注射Lucentis(諾適得，雷珠單抗注射液；瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG)0.05 mL。兩組注射完畢出針時(shí)，手術(shù)醫(yī)師用醫(yī)用棉簽適當(dāng)壓迫進(jìn)針口10～15 s，仔細(xì)觀察眼底視盤(pán)動(dòng)脈搏動(dòng)和有無(wú)光感，術(shù)后涂典必殊眼膏和無(wú)菌紗布包扎術(shù)眼。第1次注射后3 d內(nèi)密切監(jiān)測(cè)眼壓和預(yù)防術(shù)后感染處理，觀察有無(wú)眼內(nèi)感染或其他不良反應(yīng)，之后1個(gè)月內(nèi)于照注射后1周、半個(gè)月、1個(gè)月復(fù)查。兩組持續(xù)注射3次后，按需進(jìn)行眼內(nèi)注射。

3次注射后再注射標(biāo)準(zhǔn)：中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)增加≥100 μm，OCT檢查提示新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜層間積液，F(xiàn)FA檢查提示新發(fā)CNV、存在滲漏，新的黃斑區(qū)出血或之前出血面積≥50%視盤(pán)面積等。3個(gè)月后按需注射，且必須由兩名資深眼科醫(yī)師根據(jù)各項(xiàng)檢查結(jié)果，討論、評(píng)估，得出一致結(jié)論。

1.3 觀察指標(biāo)

所有w-AMD患者均在醫(yī)師指導(dǎo)下接受治療，由同一眼科護(hù)理團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)術(shù)后注意事項(xiàng)，自首次注射開(kāi)始隨訪6個(gè)月，做好復(fù)查檢查記錄。比較兩組治療前后BCVA、CRT和CNV面積變化，每次復(fù)查均行OCT檢查，F(xiàn)FA檢查僅在入組時(shí)和注射3、6個(gè)月檢查；比較兩組醫(yī)療費(fèi)用和相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者w-AMD患者隨訪檢查指標(biāo)比較

兩組w-AMD患者治療前BCVA、CRT和CNV面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d、1周、半個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，兩組患者BCVA呈逐漸提高趨勢(shì)，CRT、CNV面積逐漸下降，與治療前相較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面積變化比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面積變化比較

*P<0.05，與本組治療前比較。

2.2 兩組w-AMD患者醫(yī)療費(fèi)用比較

兩組w-AMD患者除注射抗VEGF藥物不同，其他手術(shù)處理及復(fù)查等均相同，故不納入組間醫(yī)療費(fèi)用比較范圍。根據(jù)“3+PRN”方案治療w-AMD的臨床經(jīng)驗(yàn)，每只患眼按注射6次計(jì)算。Conbercep組：Conbercetpt 價(jià)格6 800元/支，費(fèi)用共計(jì)50只患眼×6次×6 800元/次=204萬(wàn)元；Lucentis組：進(jìn)口的Lucentis價(jià)格9 800元/支，費(fèi)用共計(jì)50只患眼×6次×9 800元/次=294萬(wàn)元。組間比較可知，國(guó)產(chǎn)抗VEGF藥物Conbercep比進(jìn)口Lucentis價(jià)格便宜3 000元/支，每只患眼治療費(fèi)用可節(jié)省1.8萬(wàn)元，本研究Conbercep組比Lucentis組共節(jié)省90萬(wàn)元。

2.3 兩組w-AMD患者治療隨訪不良反應(yīng)比較

Conbercep組：術(shù)后有12.00%(6/50)患眼出現(xiàn)少量結(jié)膜下出血，6.00%(3/50)出現(xiàn)一過(guò)性眼壓升高，2.00%(1/50)角膜水腫；Lucentis組：出現(xiàn)10.00%(5/50)少量結(jié)膜下出血、6.00%(3/50)一過(guò)性眼壓升高和2.00%(1/50)短暫眼內(nèi)異物不適感。上述不良反應(yīng)經(jīng)簡(jiǎn)單處理或休息后自行好轉(zhuǎn)，患者耐受性好，均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥，兩組w-AMD患者不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

AMD可分為干性AMD和w-AMD，和干性AMD相比，w-AMD對(duì)患者的危害更加嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，也是導(dǎo)致50歲以上人群不可逆盲的重要因素，嚴(yán)重中心視力喪失的AMD患者中約90%屬于w-AMD。因此，w-AMD被稱為“中老年人視力殺手”，早診斷、早治療是保留或恢復(fù)視力的關(guān)鍵[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[5-6]全球不可逆性致盲性眼病中，w-AMD占到第二位；在美國(guó)，w-AMD是50歲以上人群失明的首要原因；在我國(guó)，受人口基數(shù)大和人口老齡化進(jìn)程加快影響，我國(guó)w-AMD患者基數(shù)龐大，50歲以上人群患病率已達(dá)15%以上。目前，抗VEGF治療已成為國(guó)際上普遍認(rèn)可的w-AMD首選療法，抗VEGF藥物的開(kāi)發(fā)研制及臨床研究是眼科界領(lǐng)域的重點(diǎn)[7]。

目前，臨床常用的抗VEGF制劑(如Lucentis、Avastin、Pegaptanib等)均是國(guó)外研發(fā)的單克隆抗體制劑，玻璃體腔內(nèi)注射后能夠直接阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的作用，不僅像激光治療和光動(dòng)力療法一樣破壞已經(jīng)形成的新生血管，減少其出血和滲漏，還從上游阻斷異常新生血管的形成，對(duì)改善w-AMD視力效果顯著[8-9]。然而，進(jìn)口抗VEGF制劑價(jià)格非常昂貴，患者身心和醫(yī)療負(fù)擔(dān)較為沉重。國(guó)產(chǎn)Conbercept自問(wèn)世以來(lái)備受矚目，其作為一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的全人源化抗VEGF融合蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷VEGF和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子與內(nèi)源性受體結(jié)合，成為新一代多靶點(diǎn)抗VEGF融合蛋白[10-11]。

本研究所有w-AMD患者均在資深眼科醫(yī)師團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下，結(jié)合常規(guī)眼科檢查、FFA和OCT等檢查結(jié)果給予抗VEGF藥物“3+PRN”方案治療，最大限度避免用藥誤差。本研究顯示，兩組首次注射后3 d、2周、半個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的BCVA均呈逐漸提高趨勢(shì)，F(xiàn)FA、OCT檢查顯示CRT、CNV面積逐漸下降，與鄭青青[12]研究結(jié)論相吻合，說(shuō)明兩組w-AMD患者的視力和黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)恢復(fù)較好。相關(guān)報(bào)道[13-14]指出，注射Conbercept后，可通過(guò)特異性阻斷VEGF來(lái)抑制CNV生長(zhǎng)和滲漏，臨床療效確切。兩組w-AMD患者治療隨訪期間均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、青光眼等，僅有少量結(jié)膜下出血、一過(guò)性眼壓升高等不良反應(yīng)，患者耐受，安全性均較好[15]。和Lucentis比較，國(guó)產(chǎn)Conbercep在價(jià)格上占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)，本研究中Conbercep組醫(yī)療費(fèi)用比Lucentis組共計(jì)節(jié)省90萬(wàn)元，平均單眼節(jié)省1.8萬(wàn)元醫(yī)療負(fù)擔(dān)，降低比例達(dá)30.6%。結(jié)合我國(guó)處于發(fā)展中國(guó)家和w-AMD患者基數(shù)龐大的國(guó)情，積極推廣國(guó)產(chǎn)Conbercep具有顯著的經(jīng)濟(jì)社會(huì)價(jià)值。

綜上，w-AMD患者應(yīng)積極接受抗VEGF治療，藥物選擇上推薦國(guó)產(chǎn)Conbercep，它不僅臨床效果、安全性和進(jìn)口Lucentis接近，而且醫(yī)療費(fèi)用更加低廉，值得臨床大力推廣應(yīng)用。