血清FT4、TSH、TPOAb聯合篩檢對妊娠合并甲狀腺功能減退癥孕產婦母嬰結局的影響

李倩，代明甫，鐘家妮，向茜

(什邡市婦幼保健院，1.婦產科；2.健康管理部；3.檢驗科，四川 什邡 618400)

甲狀腺功能減退癥(甲減)是由多種因素引起的機體血甲狀腺激素減低或抵抗而出現的綜合征，包括臨床和亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)，多發于育齡期女性。甲減影響機體脂肪、糖類等代謝，控制不理想可導致母嬰不良妊娠結局，如流產、早產、圍產兒死亡，母親妊娠高血壓疾病、子癇發生率明顯升高，甚至增加后代神經智力發育異常的風險[1]。甲減發病比較隱匿，發展較為緩慢。目前，我國對甲減檢測指標主要應用促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和游離T4(free thyroxine，FT4)，甲減的檢出率呈現逐年增高趨勢，但目前對妊娠期甲狀腺疾病的診斷尚無統一標準，缺乏特異性參考范圍，給妊娠期甲減孕婦帶來困擾[2]。妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南也建議，各個地區和醫院建立自己的妊娠婦女甲狀腺功能參考值。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是一種甲狀腺組織自身抗體，與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關，逐漸應用于甲減的篩檢和診斷[3]。本研究旨在應用FT4、TSH、TPOAb篩查妊娠合并甲減高危人群，建立本地域檢測指標的特異性參考范圍，并進規范化管理，以降低其母嬰不良結局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月至2017年10月妊娠婦女3 406例作為研究對象，于孕期13周前檢測FT4、TSH和TPOAb，以確定本地區甲減診斷范圍。其中100例甲減患者為對照組，以FT4+TSH篩檢結果作為診斷標準，參照我國2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》診斷標準[4]；研究組A(n=100)在對照組診斷基礎上，聯合TPOAb進行篩檢；研究組B(n=100)診斷依據采用本地FT4+TSH的P2.5～P97.5診斷范圍，并聯合TPOAb進行篩檢。排除病例：惡性腫瘤；具有血壓和糖尿病病史；肝腎功能嚴重損害者。各組孕婦臨床基線資料、血清FT4、TSH比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

1.2 方法和指標

1.2.1 方法 對照組常規篩檢，于妊娠13周前，采用電化學發光免疫分析法檢測孕婦血清FT4、TSH兩項指標，血清TSH>妊娠期參考值上限(97.5th)，伴血清FT4<妊娠期參考值下限(2.5th)；如果TSH>10 mU/L，不考慮FT4；血清TSH>妊娠期參考值上限(97.5th)，FT4處于正常范圍，并進行常規管理[5]。研究組A對有妊娠且有生育愿望婦女分別在孕前、孕期第13周前清晨抽取空腹血，檢測血清FT4、TSH、TPOAb三項指標篩查，并依據我國2012《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》診斷，TPOAb陽性標準為>34 U/mL(超過試劑盒提供的參考值上限)。研究組B應用FT4+TSH+TPOAb聯合篩檢，診斷依據采用本地FT4+TSH的P2.5～P97.5診斷范圍，并聯合TPOAb篩檢。對臨床甲減、亞臨床甲減者進行全程跟蹤管理，孕前及孕中診斷病例均服用左旋甲狀素治療，劑量 12.5～15.0 μg/d，孕期繼續服藥，低甲狀腺素血癥不予治療，列入高危妊娠管理，并定期測定患者的甲狀腺功能(臨床甲減2周復查，亞臨床加減4～6周復查)，及時調整左甲狀腺素的給藥劑量。并加強孕婦依從性管理：告知妊娠合并甲狀腺疾病的風險及危害，通過電話隨訪和住院管理的方式提高患者的依從性。

表1 各組孕婦基本臨床資料比較

表2 各組孕婦血清FT4、TSH、TPOAb結果比較

1.2.2 主要指標 根據篩檢結果，按照P2.5～P97.5初步確定本地區孕期前期血清T4+TSH參考范圍，觀察胎兒生長發育及母嬰妊娠結局：如流產、早產、嬰兒智力測試評估，計算妊娠期合并癥或不良結局發生率。

1.3 統計學分析

所有數據均采用SPSS17.0統計軟件進行統計，計量資料采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 正常孕婦不同孕期甲狀腺素水平參考范圍

本次研究對3 406例孕婦進行研究，孕期小于13周孕婦血清FT4和血清TSH中位數值及P2.5～P97.5結果分別為1.06(0.70～3.69)ng/dL、3.24(0.36～4.60)mU/L。

2.2 各組孕產婦結局比較

研究組B剖宮產率和妊娠不良事件總發生率均低于對照組，研究組A妊娠不良事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 各組胎兒及新生兒不良結局及體質量、5min Apgar評分結果

研究組B和研究組A胎兒及新生兒不良結局總發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 各組孕產婦結局比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較。

表4 各組胎兒及新生兒不良結局結果

*P<0.05，與對照組比較。

3 討論

甲狀腺激素在機體中代謝、生殖以及組織分化等過程中發揮重要作用，女性妊娠是一特殊的生理時期，妊娠期孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺軸處在一種特殊應激性狀態，雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素(HCG)等激素分泌量增加，影響甲狀腺激素分泌，在育齡婦女中甲減更為常見，其中橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺炎是引起臨床甲減的主要原因。甲減造成神經內分泌調節功能紊亂，機體物質代謝異常，影響新陳代謝和發育，特別是影響胎兒大腦發育與成熟[6-7]。

妊娠20周以前，尤其妊娠早期12周前，胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發育所需要的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺素缺乏可影響胎兒的智力發育，孕前、妊娠期間盡早行甲狀腺功能篩查，以盡早發現甲狀腺功能異常，盡早干預矯正，減少對妊娠的影響。正常婦女的血清TSH、FT4一般輕度波動，能夠維持正常范圍；與非妊娠時期不同，甲狀腺相關激素正常范圍受到多種因素的影響，應有其特定的診治標準。目前國內外對妊娠期甲狀腺功能減退的診治標準仍在不斷調整[8-9]。本次研究結果顯示，本地區孕婦不同孕期血清FT4和血清TSH濃度按照P2.5～P97.5進行設置，確定為本次研究本地區孕婦孕早期甲狀腺素水平參考范圍，更有利于患者的篩查。TPOAb是一種自身免疫性甲狀腺疾病的自身抗體，當合并TPOAb陽性時，常提示母體有自身免疫性甲狀腺炎，同時也標志著預后不良。本研究針對本地區妊娠婦女，在妊娠前期開展甲減檢測、診斷，以建立適合本地區的妊娠期孕周特異的甲狀腺激素實驗室參考值范圍[10-11]。

妊娠期甲減可導致孕婦甲狀腺激素持續合成和分泌不足，孕婦出現不良結局的幾率增加，如高血壓疾病、早產、流產、貧血及胎盤早剝等不良妊娠事件，還影響胎兒在宮內的生長發育，胎兒出生低體質量、胎兒窘迫等；特別是甲減對胎兒大腦和神經發育異常，甚至新生兒智力發育異常等不良結局[12]。本次研究結果顯示，研究組B和研究組A孕婦總不良結局發生率、胎兒及新生兒不良結局總發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。在檢測TSH、FT4診斷基礎上，增加TPOAb指標，結合本地的實際情況，能夠有效避免妊娠合并甲狀腺疾病的誤診和漏診，進行早期干預，顯著改善母嬰結局[13]。

本地區對臨床甲減、亞臨床甲減者進行全程跟蹤管理，孕前進行篩檢，以對有懷孕準備的婦女以及孕前篩檢發現的甲減患者給予藥物治療和干預，能夠有效控制低甲狀腺素水平，并定期測定患者的甲狀腺功能及隨訪，增加孕婦的依從性，以取得更好的干預效果，降低了甲減疾病帶來的風險及危害[14-15]。

綜上所述，在國家甲減妊娠診斷基礎上，根據實際情況探討本地診斷指標具有可行性；按照本地區指標進行診斷并進行篩檢、干預，甲減患者母嬰不良結局顯著降低。