經皮冠狀動脈介入治療術圍手術期氯吡格雷藥物利用評價

杜德才 ，張蕾，2，馮曉俊 ，沈愛宗 ，2

經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention，PCI）目前已成為治療冠心病最行之有效的手段之一［1］。為預防PCI操作所形成支架內血栓，圍手術期抗栓治療在臨床實踐中已經得到廣泛應用，其是減少PCI后血栓事件、抑制局部血栓形成的有效手段。

氯吡格雷為噻吩并吡啶類血小板聚集抑制藥，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，通過直接抑制ADP與其受體結合并繼之抑制ADP介導的血小板Ⅱb/Ⅲa受體的激活而起作用。本品還可通過阻斷活化血小板釋放的ADP引起的血小板激活而進一步抑制血小板聚集，但不抑制磷酸二酯酶活性。與阿司匹林聯合可用于PCI術后預防支架內血栓形成［2］。

了解醫院心內科PCI圍手術期氯吡格雷臨床使用情況，本文根據臨床治療指南、藥典和藥品說明書等制定相應的合理性評價標準，對氯吡格雷臨床應用的合理性進行評價，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集查閱國內外有關氯吡格雷文獻資料，參考《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［3］和《冠心病合理用藥指南（第2版）》［4］、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015年版）［2］、氯吡格雷藥品說明書、《新編藥物學》（第17版）［5］等。

收集中國科學技術大學附屬第一醫院心內科2017年3月符合納入標準的出院病人病歷118例。納入標準：（1）行PCI術住院病人；（2）圍手術期應用氯吡格雷；（3）病人基本信息記錄齊全；（4）用藥時間和療程、用法與用量標準清楚；（5）病人病程記錄較完整。如遇有病人基本信息、用藥信息不完整或無法評價的病例予以剔除。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1制定物利用評價（DUE）標準 以《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》為基礎，參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015年版）、氯吡格雷藥品說明書、《新編藥物學》（第17版）等資料，結合醫院實際情況，制定氯吡格雷DUE標準，標準包括：適應證、藥物選擇、用法用量、療程、聯合用藥和藥品更換等。適應證參照氯吡格雷藥品說明書【適應證】項判斷合理性。依據相關指南推薦判斷藥物選擇合理性；糖尿病和慢性腎功能不全病人等優先推薦替格瑞洛，未說明使用氯吡格雷的原因判定不合理。用法用量規定術前給予負荷量300～600 mg，術后75 mg，每天1次，口服，判定合理。圍手術期用藥療程判定為合理，無故停藥判定療程不合理。聯合用藥規定聯合使用阿司匹林0.1 g，每天1次，口服判定為合理。無故更換藥品、應更換未更換藥品和更換不及時均判定為不合理。相關標準征詢臨床藥學和臨床醫學等領域專家意見后調整修改，最終確定其科學性、合理性和可操作性。

1.2.2設計調查表 結合氯吡格雷DUE標準設計調查表，主要內容包括：病人基本信息、臨床診斷、手術時間、氯吡格雷藥物基因檢測結果、藥物用法用量、聯合用藥、藥品更換、治療期間肝腎功能等指標、不良反應情況、治療結果等項目。

1.3 數據采集和統計分析采用回顧性調查方法，利用醫院嘉和電子病歷系統設置相關條件進行檢索，再使用東華數字化醫院信息管理系統閱讀病歷信息，如病程記錄、電子醫囑，檢驗報告等，填寫調查表并利用DUE標準進行合理性評判，相關數據錄入SPSS 22.0軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 病人基本情況男性病人82例，女性病人36例。不同性別病人的體質量、年齡和住院天數見表1。男女年齡差異有統計學意義（P＝0.008）；男女住院天數差異無統計學意義（P＝0.903）。

表1 經皮冠狀動脈介入治療術圍手術期使用氯吡格雷病人118例不同性別病人一般資料比較

2.2 疾病診斷情況117例病人診斷為冠心病；病人合并疾病較多，具體疾病診斷見表2和表3。

表2 經皮冠狀動脈介入治療術圍手術期使用氯吡格雷病人118例疾病診斷

表3 經皮冠狀動脈介入治療術圍手術期使用氯吡格雷病人118例合并疾病診斷情況

2.3 氯吡格雷基因檢測情況118例病人中有43例進行了CYP2C19基因型檢測，占36.4%。22例為用藥前檢測，占51.2%；21例為用藥后檢測，占48.8%。具體基因型和代謝型見表4。其中有5例病人基因型檢測為慢代謝型。

2.4 DUE標準評價結果

2.4.1藥品不良反應監測和治療結果 118例病人治療期間均為未觀察到出血、血栓形成和其他藥物不良反應。治療后均癥狀好轉出院。

表4 氯吡格雷基因檢測情況

2.4.2合理性評價結果 PCI術前給予氯吡格雷負荷量均為300 mg即刻口服。術后維持量均為75 mg口服，每天1次，均與阿司匹林腸溶片0.1 g口服，每天1次，聯合使用。其中38例評判為合理，占32.2%；80例評判為不合理，占67.8%，不合理主要原因是：用法用量、藥物選擇和藥品更換，其中最為突出的原因是60例病人術前未給予氯吡格雷負荷量，占50.8%。具體情況分析見5。

表5 經皮冠狀動脈介入治療術圍手術期使用氯吡格雷病人118例用藥不合理情況分析

3 討論

3.1 術前未給予負荷量統計結果顯示，有60例（50.8%）病人術前未給予氯吡格雷負荷量。《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015版）》氯吡格雷【用法用量】（4）：冠狀動脈介入治療病人先口服負荷量300～600 mg。《冠心病合理用藥指南（第2版）》：在首次或再次PCI之前或當時應盡快服用氯吡格雷初始負荷量300 mg（擬直接PCI者最好服用600 mg）。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》推薦已知冠狀動脈病變且決定行擇期PCI的病人，術前6 h以上PCI，給予氯吡格雷300～600 mg，術前2～6 h給予氯吡格雷600 mg（I，A）。藥品說明書規定：非ST段抬高急性冠脈綜合征病人（包括PCI術后置入支架的病人），應以單次負荷量氯吡格雷300 mg開始。術前給予氯吡格雷負荷量的重要性和必要性，已經是國內外達成的廣泛共識，國外的多項隨機臨床試驗也給予充分證實［6-7］。因此，應及時糾正存在的不合理用藥行為，保障病人安全有效用藥。

3.2 藥物選擇不合理26例糖尿病病人PCI圍手術期使用氯吡格雷且未給出不使用替格瑞洛原因的病例判定藥物選擇不合理。糖尿病是冠心病發病的高危因素。糖尿病不僅增加介入操作的難度和復雜性，而且也增加冠狀動脈夾層、穿孔、無復流或慢血流、出血、造影劑腎損傷、支架內血栓和再狹窄的發生率，是預測冠心病介入并發癥的獨立危險因素［4］。國外研究報道，糖尿病病人替格瑞洛抗血小板臨床療效明顯優于氯吡格雷［8］。國內相關Meta分析結果顯示，替格瑞洛組的主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、心肌梗死、支架內血栓形成發生率顯著低于氯吡格雷組［9］。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》推薦：對糖尿病病人，抗血小板治療首選替格瑞洛。

3.3 基因檢測不普及和結果未予重視CYP2C19

多態性是響應氯吡格雷的血小板反應性的主要決定因素。相關研究證實CYP2C19*2和CYP2C19*17基因多態性與冠狀動脈介入治療后病人氯吡格雷反應性存在關聯［10］。臨床藥物基因組學應用聯盟（CPIC）建議：CYP2C19代謝型為慢代謝型，考慮換用其他藥物，如替格瑞洛等代替氯吡格雷，推薦級別為強級［11］。美國FDA黑框警示：在急性冠狀動脈綜合征或PCI術后，接受本品（氯吡格雷）推薦劑量的代謝不佳病人與CYP2C19功能正常者相比表現出較高的心血管事件發生率；現已有測試，CYP2C19基因型的試劑可用于幫助確定治療策略；對于確定為CYP2C19代謝不佳病人可考慮替代治療或其他治療策略。美國心血管病學院基金會/美國心臟協會（ACCF/AHA）隨后發表聲明，推薦處方本品時須常規檢測基因型或血小板功能［5］。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》推薦：對于CYP2C19慢代謝型的病人，或血小板功能檢測提示有殘余高反應者，如無出血高危因素，首選替格瑞洛［12］。

綜上所述，本研究通過建立藥物利用評價（DUE）標準對PCI術病人圍手術期氯吡格雷使用情況進行合理性評價，發現存在的主要問題是術前未給予負荷量、藥物選擇不盡合理和基因檢測不普及、結果未予重視，為臨床有針對性進行改進、提升合理用藥水平提供參考依據，保障病人用藥安全。