中成藥不良反應159例報告分析

王雅，鄒澤，李飛，劉鼎，王平榮

隨著中醫藥事業日漸發達，中成藥的使用逐漸增多，很多人認為中成藥副作用小，藥性平和，對身體沒有毒副作用。然而，根據國家食品藥品監督管理局發布的“國家藥品不良反應監測年度報告（2017年）”，我國中成藥相關報告占據了較大的比重，中成藥相關的不良反應（adverse drug reactions，

ADR）問題也受到了醫藥人員的日益重視。筆者就中成藥所致的159例ADR報告進行回顧性統計分析，探討中成藥所致ADR發生的原因、特點及應對措施，為促進臨床合理用藥提供參考，現將有關資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源從重慶市黔江中心醫院ADR報告信息系統2016年1月至2017年12月填報的ADR報告中提取中成藥致ADR報告159例。

1.2 納入標準與排除標準納入標準：（1）引起ADR的可疑藥品為中成藥，且關聯性評價為肯定、很可能或可能；（2）引起ADR的可疑藥品為化學藥物，而聯用藥品含有中成藥，且未能肯定ADR單純由可疑藥品所致。

排除標準：（1）ADR報告中記錄用藥原因、劑量、經過、ADR癥狀及處理情況不完整的病例報告；（2）無法確定ADR與中成藥直接相關的病例報告；（3）重復報告。

1.3 統計學方法本研究采用回顧性分析的方法，采用SPSS 19.0軟件。根據ADR列表的內容，對病人的個人信息、懷疑藥品及臨床表現等指標進行統計。計數資料以構成比描述，組間率的比較用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性別與年齡分布159例ADR報告共涉及中成藥68種，采用醫院集中監測方法，收集這68種中成藥的病人的用藥數據，共計159 227例，其中，男性71 307例，發生ADR 60例，發生率為0.08%；女性87 920例，發生ADR 99例，發生率為0.11%。經統計學檢驗顯示，ADR發生率與性別關聯性不大（χ2＝3.197，P＝0.074）。159 227例病人中，年齡最小為0.08歲，最大為87歲，60～75歲的病人ADR的發生率明顯大于其它年齡段，差異有統計學意義（χ2＝9.596，P＝0.048），見表1。

表1 中成藥發生ADR病人的年齡分布

2.2 給藥途徑分布159例ADR報告中，共涉及中成藥68種，給藥途徑以靜脈給藥為主，占比50.94%，見表2。

表2 中成藥ADR報告159例給藥途徑分布

2.3 ADR累及器官/系統與臨床表現中成藥造成的ADR可累及多個器官或系統，根據《WHO藥品不良反應術語集》的規定進行統計，我院159例病例包含ADR的臨床表現203例次，累及的器官/系統以皮膚及附件損害（37.44%）與胃腸系統損害（25.12%）為主。159例ADR報告中，共涉及中成藥68種，引發ADR的排前5位中成藥均為注射劑，其中活血化瘀藥（4種）、清熱解毒藥（1種），且造成的ADR共有44例。排前5位引發ADR的中成藥種類及主要臨床表現見表3。

2.4 ADR與聯合用藥情況在159例ADR報告中，單一品種用藥者25例，占15.72%；聯合用藥者134例，占84.28%，明顯高于單一品種用藥者。

表3 中成藥引發ADR排名前5位的中成藥種類及主要臨床表現

2.5 ADR發生時間我院159例ADR報告中，在1 h內發生ADR的例次最多，為77例，占比48.42%。ADR最早發生于用藥后5 min，最晚發生在用藥后84 h。見表4。

表4 中成藥ADR發生時間

2.6 ADR級別及轉歸情況159例ADR中，81例輕中度ADR中好轉46例（28.93%），痊愈35例（22.01%）；5例嚴重ADR中，好轉4例（2.52%），痊愈1例（0.63%）；71例新的輕中度ADR中好轉56例（35.22%），痊愈15例（9.43%）；2例新的嚴重ADR中1例好轉（0.63%），1例痊愈（0.63%）；無病人死亡。

3 討論

3.1 ADR與個體因素關系在本次統計匯總中發現，中成藥致ADR的發生與病人性別無關。中成藥在各個年齡段均可致ADR，但以60～74歲老年病人最易導致ADR發生，這與景曉［1］的報道一致，這可能與老年人特殊的生理特點有關。如老年人肝腎等器官功能減退，且常伴有營養不良及血漿蛋白水平低下，與青壯年相比其對藥物的代謝與排泄時間均有所下降，對藥物副作用的對抗能力也明顯下降［2-3］。另外老年人常并發多種疾病，用藥情況較為復雜，常需要中西藥聯合使用，但中成藥常常缺乏與其它藥物相互作用的信息，兩者不合理的聯用可能產生藥物的拮抗或協同作用，使藥物蓄積或生成毒性物質等，導致藥物的療效降低和ADR的發生率增高［4］。建議臨床用藥時，對于老人、兒童等特殊人群及初次使用的病人應給予重點監測，并選擇有大量臨床數據支持且安全系數高的藥品。

3.2 ADR與給藥途徑的關系通過匯總分析發現，這159例ADR報告共涉及中成藥68種，藥物劑型共有8種，用藥途徑包括口服給藥（35.22%）、靜脈給藥（50.94%）和外用（13.84%），由此可見，靜脈給藥是導致我院ADR發生最多的給藥途徑，這與相關報道一致［5-6］。其原因有：一是藥物通過靜脈給藥，直接進入血液循環，無首過效應，起效快，是目前應用于臨床各類疾病的治療中最為廣泛的給藥方法；二是中藥注射劑普遍成分復雜，部分中藥注射劑由于藥效物質基礎尚未明確、化學性質不穩定等因素，質量參差不齊，難以進行有效監控，而且部分復方制劑自身具有很強的抗原性，均易導致ADR的發生；三是中藥注射劑ADR的發生與溶媒、藥物濃度、輸注速度、藥物配伍等因素密切相關［7］。如注射用燈盞花素的說明書里建議滴速小于40滴/分，一般控制在15～30滴/分。綜上所述，建議臨床用藥時，醫生應嚴格按照藥品說明書的規定用藥并遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則［8］。

3.3 ADR累及系統/器官與臨床表現我院159例ADR報告中，累及器官/系統最常見的是皮膚及其附件損害（37.44%），臨床表現主要是紅斑疹、局部或全身性皮疹、瘙癢等；其次是胃腸系統損害（25.12%），臨床表現主要是腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、口干等。這些損害癥狀明顯，較易發現，但諸如血鉀、血糖等檢驗值異常及肝腎損害等，由于不易觀察或容易忽略，ADR上報較少，在今后監測工作應予以特別注意。建議醫師在用藥期間，對于使用已報道易引起檢驗值異常的中成藥的病人加強生化檢查。

159例ADR報告中，ADR構成比居前5位的中成藥均為注射劑，共計44例，以活血化瘀藥居多，其次為清熱解毒藥。活血化瘀藥居多可能與本院活血化瘀藥臨床應用較為廣泛有關，在本次匯總分析發現，臨床醫師在選藥時經常選用多種活血化瘀藥聯用。如我院1例“腦梗死，冠心病”病人，按醫囑首先輸注丹參注射液后，經0.9%氯化鈉溶液沖管，然后在輸注疏血通注射液20 min左右出現心慌、大汗淋漓，立即停藥，并予低流量吸氧半小時后緩解。因此，建議臨床醫師在有明確的臨床應用指針前提下，盡量避免聯合應用藥理作用相似的藥物。

3.4 ADR與聯合用藥情況如果不能遵循中醫藥辨證施治或辨證辨病結合的原則，對于聯合用藥的配伍禁忌、毒理毒副作用等不夠了解，會導致不合理用藥的發生。如我院1例“風熱感冒”病人，同時服用連花清瘟顆粒和復方氨酚烷胺膠囊7 h后，病人腰部出現米粒樣紅色丘疹，面積約5 cm×10 cm，立即停藥，并口服氯雷他定片對癥處理，約3 d后癥狀緩解。因此，建議醫生開具多種藥物聯合使用時，應遵循“少而精”的原則，避免藥理作用相似的中西藥聯合使用，如病情需要確需聯用時，應密切監測，確保安全有效合理的用藥。

3.5 發生ADR的時間本研究發現使用中成藥3 d內均可發生ADR，但ADR發生在1 h內的比例（占比48.42%），顯著高于其它時段，其中中藥注射劑占比63.63%。提示在使用中藥注射劑時，特別是開始前30 min，應加強用藥監護，在用藥前向病人和家屬講清楚用藥過程中可能出現的ADR，鼓勵病人主動報告不適，參與用藥管理。醫護人員應密切觀察用藥反應，如發現異常，應立即停藥，采取積極措施救治病人。另有研究發現，有的中成藥在用藥數年后才發生ADR，因此對于長期用藥的病人應定期檢測肝腎功能等相關指標［9］。

3.6 ADR與臨床使用因素的關系ADR的發生除了與個體差異及藥物本身有關，還與臨床使用因素有關。如我院1例“失眠”病人使用天王補心片補心安神，連續用藥2周后出現惡心、黑便等癥狀，考慮為天王補心片造成的ADR，經停藥，埃索美拉唑腸溶片和硫糖鋁混懸液對癥治療，癥狀逐漸緩解。天王補心片主要成分為丹參、當歸、石菖蒲、朱砂等，朱砂有抑菌、殺菌、鎮靜催眠的作用，但如果過量或長期服用可導致病人汞中毒，出現惡心、嘔吐、消化道出血等消化系統損傷、血壓下降、心率紊亂等癥狀，因此要求服用該藥超過1周者，應檢查血、尿中汞離子濃度，定期檢查肝、腎功能，超過規定限度者立即停用藥物。

我院存在一定的超說明書用藥情況，這可能會威脅著病人的用藥安全。如1例“頸椎病”病人使用疏血通注射液20 min后，出現惡心、嘔吐，立即停藥，并肌肉注射5 mg甲氧氯普胺，30 min后癥狀逐漸緩解。根據藥品說明書，疏血通注射液用于瘀血阻絡所致的中風中經絡急性期和急性期腦梗死，頸椎病使用疏血通注射液明顯是不合理的。臨床醫生在應用中成藥時，應以中醫藥理論為基礎辨證施治，遵循《中成藥臨床應用指導原則》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴格按照藥品說明書的功能主治、用法用量、注意事項等用藥。聯合用藥時應對其合理性進行評價，并避免長期服用含有毒性或藥性猛烈成分的藥物。還需加強對病人的出院帶藥宣教，提高依從性，促使病人合理用藥［10］。

3.7 典型嚴重中成藥ADR分析

3.7.1二十五味兒茶丸 病人女性，78歲，因“關節疼痛”口服二十五味兒茶丸，一次4丸，一日3次，連續服藥2 d后全身出現散在紅斑、丘疹，伴瘙癢，病人未予重視，次日丘疹明顯增多，伴瘙癢加重，觸之皮溫較高，遂立即停藥，并于皮膚科就診，門診以“藥物性皮疹”收治入院。該病人發生的ADR與服用二十五味兒茶丸有明確的時間順序，且該時間段病人未使用過其它藥物，考慮其藥物性皮疹為二十五味兒茶丸所致。入院后給予葡萄糖酸鈣注射液、異丙嗪注射液、依匹斯汀膠囊及氧化鋅洗劑抗過敏治療，4 d后癥狀好轉出院。

二十五味兒茶丸是傳統藏醫藥方，由二十五味藥材制成，具有祛風除痹，消炎止痛，干黃水的功效。本例病人服用二十五味兒茶丸后出現全身性藥疹而導致入院，ADR發生原因可能包括：（1）藥物因素：二十五味兒茶丸成分復雜，其主要的藥理活性成分為沒食子酸、兒茶素、胡椒堿、龍膽苦苷等，其中兒茶素和沒食子酸為鞣質單體，具有較好生理活性，進入體內即可能成為半抗原，誘發過敏反應［11］；（2）機體因素：病人自幼聞及花粉、冷空氣后感呼吸不適，對芒果、蝦過敏，提示可能是過敏體質，二十五味兒茶丸復雜的生物活性成分均可能成為致敏原。

3.7.2血必凈注射液 病人男性，67歲，因“畏寒發熱10 d”入院，給予血必凈注射液10 mL靜脈滴注，每天1次，用藥第2天，輸注血必凈注射液約10 min病人突發左側心前區疼痛，呈持續性針刺樣疼痛，難以忍受，伴心悸、呼吸困難，立即停止輸注血必凈注射液，給予吸氧、心電監護，并急查心肌酶譜、血常規、電解質等。大約6 min后胸前區疼痛較前好轉，但出現全身抽搐，肌張力增高，牙口緊閉，立即靜脈推注地塞米松5 mg與地西泮5 mg，30 min后癥狀緩解。心電圖、心肌酶譜及電解質檢查無明顯異常，且病人既往無癲癇等病史，考慮血必凈注射液導致的過敏反應可能性大，密切觀察病情變化，次日病人未再出現上述癥狀。

血必凈注射液主要成分有紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸，可用于溫熱類疾病如發熱、喘促、心悸、煩躁等瘀毒互結癥及因感染誘發的全身炎癥反應綜合征，還可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期。血必凈注射液為純中藥制劑，發揮藥效的有效成分有紅花黃色素A、丹參素、阿魏酸等，具有成分復雜、有效成分的含量和結構尚不明確等特點。此外，血必凈注射液在體內的活性代謝產物具有致敏性，有文獻報道稱經動物實驗顯示：血必凈注射液過敏試驗結果顯陰性，但其代謝產物過敏試驗顯陽性，提示其代謝產物存在一定的安全風險［12］。因此提示臨床每次使用血必凈注射液時應密切關注用藥全過程，尤其是使用前30 min。

4 結語

臨床應用中成藥時，應當首先考慮其使用的安全性，中成藥ADR的發生與個體差異、藥物本身及臨床不合理使用等因素有關，為避免ADR的發生，在臨床應用時，為避免用藥誤區、降低ADR發生率，改變“中藥安全無毒”使用觀念是一個重要手段；臨床醫生在應用中成藥時，辨證施治，禁止超說明書用藥，并避免長期服用含有毒性或藥性猛烈成分的藥物；應重視和加強ADR監測，并減少ADR漏報、錯報的發生，使得中成藥運用更加具體、科學，保障病人用藥安全。