以精神障礙為首發癥狀的肝豆狀核變性病人臨床特點分析

肝豆狀核變性又稱Wilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，可引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎功能損害及角膜K-F環[1]。本病以精神障礙為首發癥狀者較少見，臨床所表現出的精神癥狀也復雜多樣，容易被誤診、漏診。為了增加臨床醫生對以此類病人的了解，現將2012年1月—2017年12月在我院住院的以精神障礙為首發癥狀并最終診斷為WD的24例病人臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 收集2012年1月—2017年12月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院神經內科確診的以精神障礙為首發癥狀的WD病人24例。整理臨床資料，包括性別、年齡、職業、婚姻狀況、家族史及病程情況等。

1.2 研究方法 對入組病人的一般資料、首發臨床癥狀、輔助檢查、診斷及治療情況進行回顧性分析。

1.3 診斷標準 參照2008年肝豆狀核變性的診斷與治療指南[2]。診斷依據：①肝病史、肝病癥狀或錐體外系表現；②血清銅藍蛋白顯著減低和(或)肝銅增高；③角膜K-F環；④陽性家族史。符合診斷依據中①②③或①②④可確診WD病。

1.4 中國精神障礙分類與診斷標準 參照CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準[3]。符合肝豆狀核變性所致精神障礙的4條診斷標準：①符合腦變性病所致精神障礙的診斷標準；②有肝硬化、肌張力增加、震顫、角膜K-F環等癥狀體征；③有進行性智能減退、情感障礙、幻覺、妄想，或人格改變等精神癥狀；④實驗室檢查有銅代謝障礙的證據。

1.5 統計學處理 數據采用SPSS 18.0統計軟件分析，計量資料使用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 24例WD病人中，男13例(54.17%)，女11例(45.83%)；年齡12～52(24.88±9.35)歲；職業：工人1例，個體2例，教師2例，學生10例，無業9例；婚姻狀況：已婚7例，未婚16例，離婚1例；有家族史3例，但無父母近親婚配史；病程在16 d至11年，平均(21.5±8.44)個月。

2.2 臨床表現

2.2.1 首發癥狀 WD所致的精神障礙按精神障礙癥狀學分為思維障礙、感知覺障礙、智能障礙、情感障礙、動作行為障礙、注意障礙、記憶障礙及人格障礙等8個方面[4]，WD病人以精神障礙為首發的臨床表現是上述方面的綜合體現，以其中1種或幾種臨床表現最為突出。詳見表1。

2.2.2 非精神障礙的伴隨癥狀(見表2)

2.3 發病誘因 24例中爭吵后發病4例(16.67%)，外傷后發病2例(8.33%)，驚嚇后發病1例(4.17%)，生育后發病1例(4.17%)，余16例(66.67%)無明顯誘因。

2.4 輔助檢查

2.4.1 實驗室檢查 血清銅藍蛋白<200 mg/L者22例(91.67%)，血清銅含量<14.7 μmol/L者20例(83.33%)，血清銅氧化酶活力<0.2光密度者19例(79.17%)，24 h尿銅≥100 μg者8例(33.33%)，肝功能異常者21例(87.50%)。

表1 24例WD病人的精神障礙臨床癥狀分布(n=24 )

表2 24例WD病人的非精神障礙臨床癥狀分布

2.4.2 影像學檢查 行頭顱核磁共振(MRI)掃描14例：5例(35.71%)正常，6例(42.86%)示腦室對稱性擴大、皮質萎縮，9例(64.29%)示雙側基底節低密度改變，4例(28.57%)示雙側豆狀核低密度改變，2例(14.29%)示半卵圓中心低密度改變，2例(14.29%)示腦干低密度改變，1例(7.14%)示丘腦低密度改變。B超示不同程度的肝實質異常聲像改變24例(100.00%)，脾臟腫大16例(66.67%)，腎臟皮質回聲增粗、增強10例(41.67%)，慢性膽囊炎6例(25.00%)，膽囊壁水腫2例(8.33%)。

2.5 誤診情況 24例中首次就診時誤診者20例(83.33%)，誤診為情感性障礙10例(41.67%)，精神分裂癥4例(16.67%)，人格改變3例(12.50%)，診斷不明者3例。其中以情感性障礙最多。

2.6 治療及預后

2.6.1 治療 ①排銅治療：本組24例中接受二巰丙磺酸鈉治療11例，治療劑量為5 mg/(kg·d)；青霉胺1例，劑量為750～1 000 mg/ d，二者聯用12例。②抗精神病藥物：加用精神藥物輔助治療者18例，其中使用氯硝西泮10例，奮乃靜6例，佐匹克隆4例，舒必利3例，氯氮平3例，奧氮平1例。③中醫藥：使用中醫辨證施治治療14例，痰火擾心型7例，痰瘀互結證4例，氣血兩虧型2例，肝腎陰虛型1例。④24例病人均配合保肝藥物，并給予高氨基酸、高蛋白、低銅飲食。

2.6.2 療效與預后 24例中顯效15例(62.50%)，臨床癥狀基本消失，肝功能恢復正常，社會適應良好；有效8例(33.33%)，臨床癥狀大部分消失，肝功能恢復正常，生活大部分可自理；無效1例(4.17%)，臨床癥狀無改善或改善不明顯。

3 討 論

國內肝豆狀核變性診斷與治療指南將WD根據臨床表現分為肝型、腦型、其他類型及混合型。其中以精神障礙為首發臨床表現者歸入腦型。蔡永亮等[5]研究表明本病以精神障礙為首發臨床表現者占14%～25%。其精神障礙的表現形式多樣，張印等[6]收集報道了5例誤診為精神分裂癥的WD病人，孫雅娜等[7]報道2例以抑郁為首發臨床表現的WD病人，王玉嬌等[8]發現1例以緊張癥為首發臨床表現的WD病人，張永強[9]報道以躁狂為首發癥狀的WD 1例。此類WD首發精神障礙的個案報道多見，但存在樣本量少、病史資料不全、缺乏統計學分析等問題，故本研究收集24例首發精神障礙的WD病人臨床資料，總結分析其臨床特點。

本組24例數據分析顯示，首發為精神障礙的WD病人性別間差異性不大，發病年齡多集中在青年，起病隱匿，病程多數較短。情感障礙在本組病例中最為多見，具體表現為焦慮、低落、情緒不穩、欣快等。崔園園等[10]指出以精神障礙為首發癥狀的WD病人最初發病時癥狀多歸為情感障礙，朱春記等[11]研究報道本病無論是早期，還是進展期，均可出現精神障礙，且精神癥狀表現多種多樣，其中以情感障礙最多見。這些均與本組病例資料相符。本組24例病人頭部MRI平掃提示腦萎縮，雙側基底節區、豆狀核、丘腦、腦干及半卵圓中心對稱性異常信號，B超提示銅沉積致相關內臟病變，這與齊旭紅等[12]、喻緒恩等[13]、胡紀源等[14]研究結果相似。

WD首發以精神障礙的具體發病機制尚無定論。Spyridi等[15]認為WD精神障礙發病機制可能是額葉皮質下腦功能回路的結構變化而導致精神癥狀發生。Kaladjian等[16]提出WD精神障礙的發病機制是額葉H邊緣系統環路受損所致。周香雪等[17]表明WD首發精神癥狀的機制可能與銅在腦內沉積導致基底節、皮層等相關結構受損及對銅毒性有關。Portala等[18]提出有關基因的多種突變可解釋臨床癥狀包括精神癥狀的多樣性和對排銅反應的不一致性。因此，病因治療應作為主要治療方案，指南提出螯合劑及鋅的運用可有效緩解精神癥狀及錐體外系癥狀。同時，周香雪等[19]指出腦型WD在青霉胺治療過程中容易因用量等問題導致精神癥狀加重，故一般不考慮青霉胺單獨使用治療以精神障礙為首發癥狀的WD病人。徐銀等[20]通過研究證實，奧氮平對WD精神障礙具有療效顯著、起效快、副反應較小等優點，是一種可以推薦使用的較為安全有效的治療藥物。小劑量抗精神藥物的使用可進行相應的輔助治療。于露等[21]研究表明由于西藥毒副作用大，中藥起效慢且排銅力量弱，臨床采用中西醫結合的方法治療療效顯著。

中醫學中無肝豆狀核變性的病名，既往大多是根據其臨床表現不同分別歸屬于“身搖振”“強直”“顫振”“癲狂”“黃疸”“癥瘕積聚”“臌脹”等病證范疇[22]。楊文明等[23]認為WD發病是由于肝腎陰虛、銅毒內聚、濕熱蘊結、痰瘀阻滯，病位在肝腎。李祥等[24]認為WD表現出的精神障礙分為“癲證”“狂證”兩個范疇，癲證主要臨床表現為精神抑郁，表情淡漠，喃喃自語，善悲欲哭，治以行氣疏肝，化痰開竅，而狂證主要臨床表現為心煩失眠，詈罵叫號，狂躁妄動，治療當以鎮肝瀉火、清心豁痰為主。吳鵬等[25]研究表明有精神癥狀的WD病人中醫分型以痰瘀互結證、肝腎陰虧證和痰火擾心證為主，與本組病例表現大致相似。

WD作為目前少數幾種可治的神經系統遺傳性疾病之一，早診斷、早治療、終身治療是與病人預后相關的重要因素[26]。本病伴精神癥狀極為常見，但作為首發癥狀較少，且發作時與精神科的常見癥狀相似，極易造成誤診。因此，醫生在臨床上碰到首發臨床表現為精神障礙，伴有錐體外系癥狀或其他臟器損害的病人，應積極追問病人病史，進行詳細神經科查體并完善頭顱MRI、角膜K-F環檢查等，以減少本病的漏診和誤診。