絕經后2型糖尿病病人CTX及PINP與血清總膽紅素的相關性研究

骨質疏松常并發于糖尿病病人，尤其是絕經后2型糖尿病(T2DM)病人，骨折風險更高[1]。骨質疏松癥導致的疼痛不僅降低了病人的生活質量，而且骨質流失和骨結構的破壞也導致骨折的風險上升。因此，辨別絕經后T2DM病人骨質疏松癥的保護因子，有助于預測絕經后T2DM病人骨質疏松癥的發生和發展，以及為抗骨質疏松藥物的研發提供基礎。目前發現，氧化應激與多種疾病有關，如：動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性神經系統疾病等的發生發展，氧化應激也是促進骨質流失進而導致骨質疏松的重要機制[2]。有研究表明，氧化應激對破骨細胞和成骨細胞功能有重要的影響，氧化應激和低水平的抗氧化狀態可以提高破骨細胞活性，促進骨質流失和升高骨轉換率，進而導致骨質疏松的產生[3]。膽紅素已被證明是在生理條件下一種有效的抗氧化劑[4]，無論是結合膽紅素還是游離膽紅素，都可以抑制氧化低密度脂蛋白和其他脂質，并消除氧自由基[5]。目前認為骨轉換標志物骨代謝指標Ⅰ型前膠原氨基末端(N 端)前肽(procollagen type Ⅰ N-terminalpropetide，PINP)、Ⅰ型膠原C端肽(typeⅠcollagen carboxyterminal peptide，CTX)相對于骨密度特異性高，穩定性好，已成為公認的評估骨質情況的敏感指標[6]。本研究通過分析129例住院絕經后T2DM病人的總膽紅素(TBIL)水平與骨吸收指標CTX、骨形成指標PINP的相關性，探究絕經后T2DM病人血清TBIL水平與骨代謝的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年11月—2016年4月就診于我院內分泌科的絕經后T2DM病人129例。糖尿病診斷標準按照1990年世界衛生組織(WHO)標準，病人年齡51～74歲。全部病例均除外急慢性肝腎疾病、風濕免疫性疾病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、應用激素和影響骨代謝藥物者。根據病人骨密度(BMD)測定值分為兩組，即骨量正常組(NO組)54例和骨量減低或骨質疏松組(OD組)75例。

1.2 研究方法 一般資料和臨床指標檢測。測量身高、體重，計算體質指數(BMI)；采用高壓液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；分析儀檢測血脂全套及肝腎功能；用ELISA 法測定受試者CTX及PINP。

1.3 骨密度值測定 由骨密度技師采用美國GE公司生產的LUNAR型雙能X線骨密度儀，分別測量腰椎(L2-4)和右側股骨頸的骨密度，取其平均值。骨質疏松癥(OP)的診斷標準按照1994年WHO推薦的診斷標準，骨密度T值>-1 SD為骨量正常，-2.5 SD-1.0，OD組：T≤-1.0 SD。

2 結 果

2.1 NO組和OD組臨床資料比較 NO組BMI、TBIL高于OD組，而年齡、PINP、CTX、堿性磷酸酶(ALP)水平較OD組低(P<0.05)；OD組的糖尿病病程、絕經時間、血鈣和HbA1c與NO組差異無統計學意義(P>0.05)。 詳見表1。

2.2 血清TBIL與PINP及CTX水平的關系 將TBIL和PINP、CTX行相關性分析，結果顯示：TBIL與PINP及CTX均呈負相關(r分別為-0.410，-0.316，P<0.05)。

表1 NO組和OD組臨床資料比較(±s)

3 討 論

傳統的對膽紅素與骨質疏松癥的相關性研究多針對有肝病的病人，肝病病人血清膽紅素水平與骨密度呈負相關[7]。骨密度降低是肝臟疾病的常見并發癥，稱為肝性骨營養不良，長期肝功能障礙的病人骨質疏松癥的患病率在20%以上[8]。由于膽紅素是肝功能指標，所以對已有肝病病人的研究或許僅僅反映了肝臟疾病導致骨質疏松癥的嚴重程度，而無法表明膽紅素與骨質疏松直接相關，而目前國內外在這方面的研究仍較少。

本研究在對129例無肝病的絕經女性T2DM病人以骨密度為標準的分組分析中發現，NO組的TBIL水平高于OD組。Bian等[9]對918例絕經后無肝病女性的骨質疏松癥影響因素的橫斷面研究也證實，對于無肝病人群，血清總膽紅素可能是應對未來骨質流失的保護性因素。

臨床研究已經表明，骨質疏松的發生與高骨轉換有著密切的關系[10]，可以通過對骨轉換指標的檢測評估骨丟失率及病人的骨折風險[11]。PINP是由原膠原以整分子從成骨細胞分泌到胞外介質時，分子一端的前肽被氨基端蛋白酶切移去而產生[12]，PINP已經被國際骨質疏松研討會推薦為一種敏感的骨形成指標[13]。CTX是Ⅰ型膠原纖維進一步分解的產物，破骨細胞活性越強其產生得越多，CTX的檢測簡便快捷，因此CTX作為評價骨吸收和破骨細胞活力的指標顯得日益重要[14]。

本研究對TBIL水平與PINP及CTX水平的相關性進行分析，結果顯示TBIL水平與PINP、CTX負相關。隨著TBIL水平的升高，PINP及CTX呈下降趨勢，破骨細胞活動減弱，骨吸收率降低，骨轉換水平降低。說明膽紅素可能有防止骨質流失的作用。

膽紅素的這種保護作用可能通過抗氧化作用實現。氧化應激可以刺激破骨細胞增殖，從而增強骨吸收作用，導致骨量減低[15]。氧化應激通過促進骨形成過程中相關細胞，使其產生巨噬細胞集落刺激因子、骨保護素及RANKL等相關調節因子，間接促進破骨細胞的分化和成熟，延緩破骨細胞凋亡，促進破骨細胞相關基因的表達，導致骨吸收增強和骨轉換增高[16]。而現有研究已證明，在正常生理范圍內，膽紅素是體內一種重要的生理性抗氧化劑，提高整體抗氧化水平，增加機體對氧自由基的清除，減少氧自由基對人體細胞的氧化損傷[17]。有研究表明，膽紅素可以通過催化CO和血紅素從而升高體內一氧化氮(NO)的水平，清除體內氧自由基，達到降低氧化應激對細胞的損傷。膽紅素還可以直接與氧自由基結合，清除活性氮及次氯酸，并且與另一抗氧化劑維生素E協同達到保護細胞的作用[18]。

另一個可能的機制是，炎癥反應具有促使破骨細胞生產和提高骨吸收率的作用[19]，而膽紅素及其代謝過程中產生的某些酶類可以降低機體炎性反應。Wang 等[20]研究中，在給大鼠腹腔注射膽紅素后，大鼠NO、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、一氧化氮合酶(iNOS)水平降低，轉氨酶降低，表明膽紅素具有減輕炎癥反應的作用。血紅素加氧酶(HO)是血紅素分解代謝過程中的限速酶，HO-1是血紅素加氧酶的一種分型。Kawamura 等[21]發現，HO-1可以顯著抑制炎癥介質的產生，發揮抗炎作用。

綜上所述，TBIL可能通過抗氧化作用和抗炎作用而起到降低骨吸收率和骨轉換，延緩骨量流失，從而對絕經后女性T2DM病人的骨質疏松癥發生發展起到一定保護作用。但由于本研究觀察對象主要來自就診于我院內分泌科的病人，且樣本量較小，因此尚需進一步大范圍的、大樣本的研究來證實TBIL對骨代謝的影響。