失笑散加味聯合米非司酮改善子宮內膜異位癥痛經（寒凝血瘀證）的臨床療效及對血清血管內皮生長因子、前列腺素F2α、白介素-6水平的影響

鄧麗娟

（廣東省佛山市南海區婦幼保健院，廣東 佛山528200）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）主要表現為繼發性痛經及進行性加重，患者長期存在痛經、性交痛、非經期下腹痛等盆腔疼痛，嚴重影響患者生活質量［1］。EMT引起疼痛的機制尚不明確，臨床治療頗為棘手，西醫主要采用激素、前列腺素合成酶抑制劑等藥物對癥處理。米非司酮是一種合成甾體類激素，可通過阻斷孕酮的作用而促進異位的子宮內膜組織萎縮，在縮小子宮體積、緩解痛經等方面有一定療效，停藥后存在癥狀易反復發作、藥物不良反應明顯等弊端，且患者長期服藥依從性差，單純應用療效不甚理想［2］。近年來，中醫藥在治療EMT痛經方面積累了豐富的經驗，失笑散出自《太平惠民和劑局方》，是活血化瘀、散結止痛的經典方劑，臨床治療痛經具有良好的鎮痛效果［3］。本文選取102例EMT寒凝血瘀證痛經患者為研究對象，探討失笑散加味方聯合米非司酮治療的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年7月至2019年2月佛山市南海區婦幼保健院中醫科收治的102例EMT痛經患者，按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組51例。對照組年齡21～45歲，平均（32.47±3.63）歲；病程1～5年，平均（2.74±0.32）年。觀察組年齡20～45歲，平均（33.02±3.71）歲；病程1～5年，平均（2.80±0.27）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷符合《子宮內膜異位癥的診斷與治療規范》中有關子宮內膜異位癥的診斷標準［4］；中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關寒凝血瘀證的辨證分型標準［5］。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準；出現盆腔包塊、盆腔疼痛、不孕等臨床癥狀；行經時腰腹疼痛，呈漸進性加重，可伴性交痛、非經期下腹痛，痛處固定拒按，四肢不溫，畏寒，伴經血暗，有血塊，月經量少；舌質紫黯，有瘀點或瘀斑，脈澀；子宮峽部、子宮骶骨韌帶、后穹隆可見觸痛性結節；子宮呈均勻性變大；自愿參與研究。

1.4 排除標準 原發性痛經者；合并子宮肌瘤、卵巢癌等婦科疾病者；妊娠及哺乳期女性；合并嚴重心、肝、腎、腦、惡性腫瘤、糖尿病、高血壓病、急慢性感染性疾病、造血系統功能障礙者；有藥物禁忌證者；同期正在參加其他臨床研究者；近3個月服用相關藥物者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予米非司酮治療。米非司酮片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H10950003）口服，每次6.25 mg，于月經第14日開始服用，每日1次，連續用藥5 d。2個月經周期為1個療程，連續用藥3個療程。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎上加用失笑散加味治療。組成：生蒲黃15 g，五靈脂12 g，羌活10 g，桂枝20 g，黃芪20 g，當歸15 g，白芍30 g，川芎15 g，三棱10 g，莪術9 g，桃仁15 g，紅花15 g，生地黃15 g，吳茱萸15 g，甘草片6 g，生姜4片，大棗6枚。隨癥加減：疼痛甚者，加入川牛膝15 g，延胡索20 g，川楝子10 g，香附15 g；月經血塊大者，加入醋沒藥4 g；氣虛甚者，加入米炒黨參15 g；四肢不溫者，加入炮附片6 g（先煎）。每日1劑，2個月經周期為1個療程，連續用藥3個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①盆腔相關性疼痛改善情況：治療前后采用視覺模擬量表（VAS）評估痛經、性交痛、非經期下腹痛等疼痛程度，分值為0～10分，評分越高表明疼痛越劇烈。②血清中血管內皮生長因子（VEGF）、前列腺素F2α（PGF2α）、白介素-6（IL-6）水平情況。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清中 VEGF、PGF2α、IL-6水平，試劑盒購于上海邦景實業有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

3.2 療效評定標準 治愈：盆腔疼痛等臨床癥狀消失，停藥后連續3個月經周期未見復發；顯效：臨床癥狀明顯改善；有效：癥狀有所好轉；無效：未達到上述評定標準［5］。總有效率為治愈率、顯效率及有效率之和。

3.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以例或百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 結果

（1）盆腔性疼痛評分比較 治療后，觀察組痛經、性交痛、非經期下腹痛等疼痛評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組子宮內膜異位癥痛經患者盆腔性疼痛評分比較（分，±s）

表1 兩組子宮內膜異位癥痛經患者盆腔性疼痛評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數 時間 痛經 性交痛 非經期下腹痛觀察組 51 治療前 7.35±1.42 2.18±1.65 4.26±1.28治療后 2.31±0.70△▲1.02±0.41△▲1.27±0.32△▲對照組 51 治療前 7.28±1.53 2.22±1.59 4.31±1.22治療后 4.63±1.20△1.54±1.13△2.48±1.05△

（2）血清 VEGF、PGF2α、IL-6水平比較 治療后，觀察組血清中VEGF、PGF2α、IL-6水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組子宮內膜異位癥痛經患者血清血管內皮生長因子、前列腺素F2α、白介素-6水平比較（pg/mL，±s）

表2 兩組子宮內膜異位癥痛經患者血清血管內皮生長因子、前列腺素F2α、白介素-6水平比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數 時間 VEGF PGF2α IL-6觀察組 51 治療前 223.35±52.74 324.43±25.69 68.37±14.28治療后 70.93±22.07△▲158.31±13.06△▲15.24±8.75△▲對照組 51 治療前 234.10±46.89 332.57±26.08 70.06±12.77治療后 132.42±34.12△237.25±20.46△34.59±10.78△

（3）臨床療效比較 觀察組治療總有效率為92.16%，明顯高于對照組的76.47%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組子宮內膜異位癥痛經患者臨床療效比較（例）

4 討論

EMT痛經屬于中醫“癥瘕”“經行腹痛”等范疇，多因素體虛寒、飲食生冷，加之寒邪內侵，致使機體陽虛內寒，血得寒則凝，寒凝血瘀，沖任、胞宮失于溫煦，加之離經之血阻滯胞宮、胞脈而發［6］。寒凝血瘀是痛經的關鍵病機，治療宜活血消癥、溫經散寒。失笑散由蒲黃、五靈脂組方，具有活血散結、消癥止痛之效。方中加入的羌活溫腎升陽、祛風散寒、通絡止痛；桂枝辛溫，溫通血脈、散寒止痛；黃芪微溫，益氣固本、益衛固表，防止外邪侵襲；當歸、白芍、川芎、三棱、莪術、桃仁、紅花行中有補，補中有動，增強養血活血、化瘀通脈之效；生地黃滋陰養血；吳茱萸辛熱，祛風除濕、溫中散寒；甘草健脾和中、調和諸藥；生姜、大棗健脾和中。全方配伍，共奏益氣溫陽、散寒止痛、消癥通脈之效。本研究結果顯示，觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且盆腔疼痛緩解明顯優于對照組（P＜0.05），表明失笑散加味聯合米非司酮在提高治療效果、減輕盆腔疼痛方面療效顯著，優于單純米非司酮治療。現代研究認為，失笑散能有效調節原發性痛經模型大鼠子宮組織中前列腺素水平，可提高外周血液中的β內啡肽（β-EP）水平，增強內源性鎮痛作用［7］。莊婷婷等［8］研究認為，失笑散加味能改善子宮動脈血流，減輕血瘀證痛經。現代藥理學研究表明，蒲黃的有效成分具有良好的消炎、鎮痛作用，能顯著減輕IL-6等炎癥介質表達，降低炎癥反應［9］。動物實驗研究證實，蒲黃溶液在炎癥痛大鼠的痛覺調節中有較為明顯的鎮痛作用，參與慢性痛的調節［10］；芍藥的有效成分具有解痙鎮痛作用，可通過減少子宮組織PGF2α含量而緩解子宮痙攣導致的腹痛，還可通過降低子宮組織Ca2+水平、升高一氧化氮（NO）水平而改善子宮內膜供血，緩解子宮痙攣導致的痛經［11］。當歸、白芍提取物可通過抑制子宮收縮，調節血管舒縮物質，改善子宮供血，達到對原發性痛經的治療作用［12］。

諸多研究認為，EMT痛經發生與子宮內膜的血管生成、前列腺素（PGs）合成、多種炎癥介質有關。高濃度的VEGF可促使生成新生血管，誘導生成新的異位病灶［13］；高含量的PGF2α可引發子宮平滑肌強烈收縮，子宮強烈痙攣，導致子宮平滑肌血流減少，使子宮處于缺血、缺氧狀態而產生疼痛；高水平的IL-6作為致炎因子，可誘發炎性反應，組織壞死，加重痛經［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組血清中VEGF、PGF2α、IL-6含量均明顯降低（P＜0.05），表明失笑散加味聯合米非司酮能夠抑制異位子宮內膜組織血管生成，減少疼痛遞質及炎癥因子的釋放，這可能是其收效良好的關鍵機制。由此推斷，對子宮內膜的血管生成能力干預可以成為一個治療EMT的新靶點。但鑒于本文樣本量納入有限，組方中藥物對血清因子的調控機制尚需后期進一步的臨床研究。