雷珠單抗玻璃體腔按需注射治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫療效研究*

馬為梅，李春花，雷曉琴，周云云，曾 璐

西安市第四醫院(西安710004)

視網膜靜脈阻塞是視網膜血管性疾病中最常見的類型之一[1]，其中視網膜分支靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion，BRVO)占視網膜靜脈阻塞的80%[2]。BRVO繼發的黃斑水腫(Macular edema，ME)常導致患者嚴重的視力下降[1]。近年來玻璃體腔注藥術被用來治療BRVO-ME，常用的注射藥物有曲安奈德[3]、地塞米松緩釋劑、抗血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)等藥物。雷珠單抗是抗VEGF藥物中的一種，是人源化的重組抗VEGF單克隆抗體片段Fab段，可以結合VEGF-A的所有亞型。既往研究表明給予單次抗VEGF藥物玻璃體腔注射可以短暫提高BRVO-ME患者視力[4-5]，而且Campochiaro等[6]研究顯示雷珠單抗玻璃體腔重復注射可以提高BRVO-ME患者的最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)及降低黃斑中心凹視網膜厚度(Central macular thickness，CMT)，雖然既往的研究報道了不同劑量的雷珠單抗玻璃體注射治療BRVO-ME的療效，但對BRVO沒有分型(缺血型還是非缺血型)，我們研究了缺血型及非缺血型BRVO患者在首次雷珠單抗玻璃體腔注射后再按需治療(1+RPN)方案的療效及安全性，現將結果報道如下。

對象和方法

1 研究對象 收集2016年2月至2018年6月在西安市第四醫院經眼底熒光素血管造影(FFA)及光學相干斷層掃描(OCT)確診的BRVO-ME患者80例(80眼)。研究獲本院倫理委員會批準并取得患者知情同意。根據FFA結果，將BRVO患者分為缺血型及非缺血型兩組，FFA顯示BRVO患者毛細血管無灌注區>5個視盤面積的為缺血型BRVO，毛細血管無灌注區<5個視盤面積的為非缺血型BRVO[7]，所有患者接受雷珠單抗玻璃體腔按需注射(1+RPN)治療。所有患者均為首次治療。80例患者男性36例，女性44例，平均年齡(60.13±7.91)歲。缺血型BRVO患者30例，男16例，女14例，平均年齡(59.42±4.43)歲；非缺血型BRVO患者50例，男20例，女30例，平均年齡(60.24±9.13)歲，兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。排除標準：白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、玻璃體視網膜病變牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等及其他影響視力的疾病以及曾行玻璃體腔注射糖皮質激素、抗VEGF藥物治療、視網膜激光光凝或玻璃體切割手術治療者。

2 研究方法 所有患眼玻璃體腔注射均在無菌手術室內按內眼手術常規操作進行。第一次注射后每月復診，根據復診情況決定是否重復治療。若視力下降ETDRS視力表≥5個字母或平均CMT增加>50 μm或持續存在視網膜下/間液則予以再次雷珠單抗(0.05 ml)玻璃體腔注射。所有患者在治療前及治療后每次隨訪時均行最佳矯正視力(BCVA)、光學相干斷層掃描(OCT)檢查。記錄兩組患者玻璃體腔注射次數，比較兩組患者治療前及治療后BCVA及CMT的變化。采用ETDRS視力表行BCVA檢查；采用日本拓普康公司非接觸眼壓計進行眼壓測量；采用日本拓普康OCT-2000對黃斑區視網膜進行掃描并測量CMT，即中心凹視網膜內界膜至視網膜色素上皮層表面之間的垂直距離。每次隨訪由同一位醫師進行3次測量，取平均值作為該次檢查的CMT值。

3 觀察指標 ①治療后6個月BCVA變化情況，治療后6個月，BCVA提高≥15個字母患者比例，BCVA下降≥15個字母患者比例；②CMT的變化情況，治療后6個月ME完全緩解、復發的比例；③兩組患者玻璃體腔注射次數及與治療相關的不良反應。

結 果

1 兩組患者最佳矯正視力(BCVA LogMAR)比較 見表1。①治療前80例(80眼)患者視力為(0.85±0.50) logMAR，治療后6個月，80例(80眼)患者的BCVA為(0.42±0.35) logMAR，在治療過程中，患者的視力取得了很大的提高，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。②治療前30例缺血型BRVO患者BCVA為(0.99±0.47)logMAR，治療后6個月為(0.43±0.41)logMAR，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前50例非缺血型BRVO患者BCVA為(0.81±0.53)logMAR，治療后6個月為(0.41±0.32)logMAR，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間在所有時間點比較差異無統計學意義(P>0.05)。③本研究中有30例(38%)的患者視力提高15個字母及以上，沒有視力下降15個字母及以上的患者。治療后6個月，缺血型BRVO患者中12例(40%)及非缺血型BRVO患者中18例(36%)視力提高15個字母及以上，兩組患者間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2 兩組患者CMT比較 見表1。①治療前80例(80眼)患者的CMT為(625.62±172.40)μm，治療后6個月，CMT為(260.27±101.81)μm，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)。②缺血型BRVO治療前CMT為(632.09±143.72)μm，治療后6個月下降至(262.17±104.54)μm；非缺血型BRVO治療前CMT為(621.42±190.10)μm，治療后6個月下降至(257.43±121.47)μm；與治療前相比，治療后各個時間點CMT均有顯著性下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后各個時間點，兩組間CMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。③在整個隨訪期間，80例患者中有64例(80%)ME復發，16例(20%)在一次玻璃體腔注射后ME完全緩解。ME第一次復發及玻璃體腔第一次注藥間隔為1.27 月，治療后1個月，36例(45%)患者ME復發，治療后2個月20例(25%)患者ME復發，治療后6個月，20例(25%)患者CMT>250 μm。缺血型BRVO 22例(73%)患者ME完全緩解，非缺血型BRVO 38例(76%)患者ME完全緩解，兩組之間ME完全緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 兩組注射次數比較 治療期間，患者的平均注射次數為(2.6±1.4)次，非缺血型BRVO平均注射次數為(2.3±1.2)次，缺血型BRVO患者的平均注射次數為(3.2±1.7)次，兩組患者注射次數比較差異無統計學意義(P>0.05)。非缺血型BRVO患者注射一次占32%(16/50)，缺血型BRVO患者只注射一次占0%(0/30)。 非缺血型BRVO患者注射2次占44%(22/50)，缺血型BRVO患者注射2次占47%(14/30)。未觀察到眼內炎、視網膜脫離或其他眼科相關并發癥的發生。

表1 兩組患者各時間點BCVA、CMT比較

討 論

在這項回顧性研究中，我們觀察雷珠單抗玻璃體腔按需(1+PRN)注射治療缺血型及非缺血型BRVO-ME療效。1+PRN注射可促進ME的緩解并提高患者的視力。在本研究中，38%的患者視力提高15個字母及以上。OCT檢查結果顯示患者的CMT明顯下降。

視網膜靜脈阻塞時血-視網膜屏障受到嚴重損害，血管內的液體和大分子物質向外滲漏，液體積聚在視網膜神經上皮外叢狀層，形成視網膜水腫，當病變累及黃斑區時，黃斑區視網膜內的液體異常堆積，從而引起ME[8]。另外視網膜靜脈阻塞會形成毛細血管無灌注區，從而引起前列腺素、VEGF等一些內源性細胞因子的釋放，這些內源性細胞因子的濃度水平與視網膜血管的通透性和ME嚴重程度密切相關[9]。多個臨床研究證實抗VEGF治療可對視網膜血管疾病導致的ME取得了良好的療效[10]。一項多中心隨機對照研究顯示，與對照組比較，雷珠單抗玻璃體腔注射可促進CMT的下降及視力的提高。雖然雷珠單抗玻璃體腔注射對ME取得了良好的療效，但由于療效不能持久需反復行玻璃體腔注射。

在我們的研究中顯示，治療前患者的平均視力為(0.85±0.50)logMAR，第一次雷珠單抗玻璃體腔注射后患者視力明顯提高，在隨訪時間內患者的視力持續提高，每次隨訪時患者視力與治療前比較差異均有統計學意義。治療后6個月，患者的平均視力為(0.42±0.35)logMAR。Rouvas等[11]曾報道患者的視力由治療前(0.74±0.28)logMAR提高至治療后的(0.48±0.30)logMAR，與我們的結果相似。Ahn等[12]曾報道，患者的視力由治療前(0.61±0.35)logMAR提高至治療后的(0.35±0.30)logMAR。雖然這兩項研究中，患者治療前的視力均較本研究中治療前有更低的logMAR值，但治療后6個月視力均同本研究相似。同其他研究不同的是，本研究中患者沒有使用激光治療。

既往的研究表明，1+PRN注射使用較少的注射次數與規律的注射可取得相似的臨床效果，我們的研究正是基于這個理論基礎。有2個研究使用與我們的研究相似的注射方案，注射藥物為貝伐單抗，6個月內患者平均注射次數分別為2.3次和2.6次，同這些研究相比較，我們的研究中雷珠單抗的平均注射次數為2.6次，患者的視力的提高及CMT的降低程度相似。雖然Rouvas等[11]研究中使用OCT指導的雷珠單抗按需注射治療方案取得了更好的治療效果，但患者在9個月隨訪期內平均注射次數為6次，但在我們的研究中，患者使用更少的注射次數取得相似的治療效果。

在我們的研究中，我們通過FFA將BRVO患者分為缺血型和非缺血型，隨訪結束時，兩組患者BCVA及CMT的變化相似。雖然缺血型BRVO較非缺血型BRVO注射次數更多，但兩組比較差異無統計學意義。此外，非缺血型BRVO與缺血型BEVO相比治療前視力有更低的logMAR值，曾有研究報道，BRVO治療后的視力與治療前的視力有相關性[6]，因此我們可以推測缺血型BRVO在雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射治療過程中取得了更大益處。

我們的研究也存在幾個不足之處：①本研究為一個中心的病例回顧性研究，缺乏對照組。②患者數量少，兩組患者之間數量差別大，這可能會降低統計學效率，因此需要多中心大樣本研究以驗證雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射對缺血型及非缺血型BRVO的治療作用。③患者在首次就診時行FFA檢查，在隨后隨診過程中未再復查FFA以發現疾病的變化。④所有患者開始行抗VEGF治療時沒有考慮患者的病程。⑤雖然1+PRN治療可能會通過最少的花費獲得更好的收益，但有可能會造成患者治療延誤，因此需要對患者嚴格隨訪。

總之，雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射對BRVO-ME安全有效，可使用較少的注射次數提高患者的BCVA并降低CMT，同時，對缺血型及非缺血型BRVO可使用相似的注射次數獲得相似的眼部解剖結構及視功能改善。雖然有越來越多的證據表明雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射可有效治療BRVO-ME，但仍需要更多的研究來確定更優的治療方案。