溴系阻燃劑毒理效應的計算模擬預測與環境風險評估進展

李斐，王曉晴,3，劉佳琳，孟祥敬,3，吉成龍,2，吳惠豐,2,*

1. 中國科學院環境過程與生態修復重點實驗室，中國科學院煙臺海岸帶研究所，煙臺 264003 2. 青島海洋科學與技術國家實驗室，海洋漁業科學與食物產出過程功能實驗室，青島 266237 3. 中國科學院大學，北京 100049

污染物的理化性質、環境行為及其生物毒性數據，是進行生態風險評價的基礎。但目前，全球合成化學品的數量日益增加，僅日常使用的10萬多種合成化學品中，超過80%的化學品缺乏相關環境安全數據[1]。通過實驗測試獲得所有相關信息，需要消耗大量的費用和時間，難以滿足生態風險評價的需求。鑒于此，計算毒理學在估算污染物的環境濃度、分析毒性數據、篩選有毒化合物以及評估化合物的生態風險中，發揮著重要的作用[1-3]。其中，分子對接(molecular docking)、分子動力學(molecular dynamics, MD)模擬[4]、量子化學計算和定量結構-活性相關模型(quantitative structure-activity relationship, QSAR)[5]等技術在模擬有機污染物與生物分子的結合模式、研究分子間的相互作用并揭示污染物的毒性作用機制等方面得到較為廣泛的應用[3,6]。

溴系阻燃劑(BFRs)因其阻燃效果優良、適用范圍廣泛和穩定性強等優點，在阻燃劑領域得到了廣泛應用。BFRs已在各種環境介質(大氣[7-10]、水體[11-14]、土壤[15-18]和沉積物[19]等)和生物體內[20-27]被廣泛檢出，其中部分BFRs具有持久性有機污染物(persistent organic pollutants, POPs)特征，如高毒難降解、環境持久、易于生物積累和放大等，使得BFRs的毒性效應和生態風險得到人們的廣泛關注。大量動物實驗和流行病學研究發現，BFRs具有神經發育毒性[28-29]、遺傳毒性[30-32]和內分泌干擾效應[33-34]等毒性影響。因此，綜合評估BFRs的生態和健康風險顯得極為必要。目前，多溴聯苯醚(PBDEs)作為使用量巨大的典型BFRs之一，廣泛地存在于生物體和非生物環境中，因其環境持久性和生物累積性，已被斯德哥爾摩公約列為需要控制使用的對象[35]。本文基于近年來關于計算毒理學和流行病學的相關研究，重點闡述了影響PBDEs環境轉化和毒性作用的分子機制(圖1)，為評估BFRs的環境健康風險，確定未來研究和發展的方向提供參考。

圖1 溴系阻燃劑(BFRs)的環境行為和毒性效應Fig. 1 Environmental behavior and toxic effect of brominated flame retardants (BFRs)

1 環境行為(Environmental behavior)

污染物在環境介質中的遷移轉化過程十分復雜，包括在環境中的揮發、光解和水解等物理化學轉化過程。反應的影響因子主要包括污染物自身的結構和環境介質組分等。PBDEs的結構改變會顯著影響其自身的毒性效應，溴取代基的數量和代謝產物均可影響PBDEs的毒性[36-37]。高溴代的PBDEs在環境中不穩定，易發生光解脫溴反應降解為低溴代的PBDEs。PBDEs與羥基自由基反應，生成毒性更強的羥基多溴聯苯醚(HO-PBDEs)[38]。光解和羥基化反應顯著增強了PBDEs的生物富集能力和環境持久性。因此，研究PBDEs的脫溴/羥基化反應過程，可為PBDEs在環境中的轉化和歸趨提供參考。

曹海杰[36]通過量子化學計算六溴環十二烷、2,2’,4,4’,5-五溴聯苯醚(BDE-99)及四溴雙酚A(TBBPA)等與羥基自由基的反應發現，溴取代程度的高低影響了BFRs與羥基自由基的反應趨勢。Wei等[39]研究了13種PBDEs在己烷中的光解脫溴過程，利用基于最小二乘原理建立了隨機反應序列(SRS)模型來模擬PBDEs的脫溴過程，該模型能夠推測脫溴途徑并確定影響脫溴穩定性的溴取代特征。Zou等[40]進一步以十溴聯苯醚(BDE-209)作為初始反應物，通過類似馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法(Analogue Markov Chain Monte Carlo, AMCMC)算法優化了PBDEs的脫溴曲線，確定并量化了PBDEs光解脫溴的反應過程。AMCMC模型表明，在BDE-209光解的初始階段主要通過斷裂鄰位和對位溴取代基的化學鍵生成2,2’,3,3’,4,4’,5,5’,6-九溴聯苯醚(BDE-206)和2,2’,3,3’,4,5,5’,6,6’-九溴聯苯醚(BDE-208)。隨著反應的進行，間位溴鍵的斷裂在光解反應中逐漸占據主導地位。該研究比較了AMCMC模型和SRS模型，發現AMCMC模型比SRS模型更為穩健高效，更能準確推斷出脫溴反應途徑，計算出低溴代PBDEs的產率。

溴取代程度高的PBDEs通過脫溴反應可生成低溴代聯苯醚2,4,4’-三溴聯苯醚(BDE-28)和4,4’-二溴聯苯醚(BDE-15)等，進而釋放到環境中。研究人員通過量子化學的方法進一步分析了脫溴后產物的環境行為。Cao等[37]比較了空氣和水環境中BDE-28與羥基自由基之間反應的能壘圖，發現水環境增加了反應的能壘，不利于反應的進行。不僅環境介質對反應造成影響，溴原子的數量也影響PBDEs的降解速率。將計算得到BDE-28和羥基自由基的反應速率常數同2,4-二溴聯苯醚(BDE-7)、BDE-15、2,2’,4,4’-四溴聯苯醚(BDE-47)和羥基自由基的反應速率常數進行比較發現，PBDEs中溴原子的數目會影響反應中羥基自由基與PBDEs的反應活性。溴原子數目越多，PBDEs中苯環的反應活性越低，越不容易發生降解反應。此外，Zhou等[38]通過量子化學計算研究了BDE-15與羥基自由基反應的降解機制和動力學。如圖2所示，該反應存在加成反應和奪氫反應2種生成HO-PBDEs的途徑，其中以加成反應為主。在反應過程中，溴原子會鈍化鄰位碳原子的活性，使其不易與羥基自由基發生加成反應。

2 毒性效應(Toxic effect)

2.1 細胞毒性

Rawat和Bruce[41]通過體外細胞毒性實驗獲得與細胞活力、細胞凋亡等相關的實驗數據，并對數據進行定量評估。以遺傳算法(GFA)為基礎建立QSAR模型，預測哺乳動物細胞(HepG2)暴露于PBDEs對細胞的毒性以及對細胞活力和細胞凋亡的影響。將細胞毒性、氧化應激壓力和細胞凋亡相關的3組數據建立了10個QSAR模型，從中選取能夠代表3個毒性終點、具有良好解釋能力和擬合優度的模型，具體QSAR模型如下：

log_Toxicity = -9.03 × 10-1- 2.06 × Gasteiger_Charges + 7.37×10-3VSA_AtomicAreas
+ 5.22×10-3VSA_PartialCharge

(1)

log_OS = -1.37 + 1.10 × ALogP_AtomScore + 13.7 × Gasteiger_Charges

(2)

log_Apoptosis = 7.50-1.90 × 10-1ALogP_AtomMRScore -1.98 × Kappa_3 + 1.48 × 10-2VSA_PartialCharge

(3)

圖2 BDE-15與羥基自由基的反應途徑注：圖片編譯自文獻[38]。Fig. 2 Reaction pathway of BDE-15 with hydroxyl radicalsNote: modified after reference [38].

式中：Gastieger_Charges是基于原子的特性，用于表征每個原子在鮑林的尺度上計算的電荷。VSA_AtomicAreas和VSA_PartialCharge屬于表征范德華表面積(VSA)類的描述符。VSA_AtomicAreas的大小用于衡量每個原子對分子總表面積的貢獻程度，VSA_PartialCharge是基于原子部分電荷計算得到的分子表面積。ALogP_AtomScore和ALogP_AtomMRScore屬于ALogP分子描述符家族。ALogP表征生物對化學物質的利用度和組織對異生物質的吸收程度，用于預測細胞毒性終點。Kappa_3是描述分子結構大小的二維描述符，用于量化分子的拓撲結構。

2.2 生物酶活

楊偉華等[42]采用分子對接研究了PBDEs衍生物包括HO-PBDEs和甲氧基多溴聯苯醚(MeO-PBDEs)與人胎盤芳香化酶的結合構象。構象分析發現相較于MeO-PBDEs，HO-PBDEs中的羥基能夠與Arg435、Arg115、Arg375、Asp309和Ala306等氨基酸殘基形成氫鍵從而產生活性抑制作用，推測氫鍵可能是PBDEs衍生物抑制芳香化酶活性的結構基礎。Butt和Stapleton[43]通過分子對接研究HO-PBDEs與甲狀腺素磺酸基轉移酶(SULT1A1)間的結合作用，發現溴取代基的數量和位置影響HO-PBDEs與SULT1A1間氫鍵的形成，具體的作用機制有待進一步探索。Wang等[44]通過分析紫外-可見光譜和熒光光譜中特征吸收峰的強度、寬度和位移程度來研究BDE-47、BDE-209和乙酰膽堿酯酶(AchE)間相互作用的機制，發現BDE-47和BDE-209改變了AchE殘基的微環境和構象，從而對AchE的活性產生抑制作用，引起神經毒性。通過比較BDE-47、BDE-209與AchE在相同溫度下的結合常數和配體-受體間的生物活性構象，發現BDE-47與AchE的結合力強于BDE-209，并且BDE-47更接近于AchE的天然配體的空間位置。綜合結合力和空間構象分析發現，BDE-47更易于通過疏水作用與AchE結合增加神經毒性風險。

2.3 載體與轉運蛋白

載體和轉運蛋白在機體的生物化學反應中發揮重要作用[45-52]。人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)作為人體重要的載體蛋白，研究PBDEs及其代謝產物與HSA的結合作用機制，對了解PBDEs毒性作用機制具有重要意義。Yang等[48]通過熒光光譜法和圓二色譜(circular dichroic, CD)法發現了HO-PBDEs(3-HO-BDE-47、5-HO-BDE-47和6-HO-BDE-47)能與HSA通過疏水作用和氫鍵作用形成絡合物，進而改變HSA構象中α螺旋和β折疊的含量。通過分子動力學模擬和泊松-波爾茲曼表面分析(MM-PBSA)計算結合自由能，發現Arg257、Arg218、lle290、Ala291、lys199和Glu292等氨基酸殘基在3種HO-PBDEs與HSA結合形成復合物的過程中發揮著重要作用。通過研究HO-PBDEs與HSA之間的結合親和力，從而推測出污染物在結合位點的濃度和殘留時間。

Wang等[49]通過熱力學研究發現，疏水作用在十溴聯苯醚和TBBPA與HSA的結合中發揮重要作用。通過光譜分析和分子對接研究發現，兩者與HSA的結合位點和結合親和力不同。十溴聯苯醚與HSA最可能的結合位點是亞結構域IB，而TBBPA的結合位點則位于靠近亞結構域IIA和Trp-214殘基的HSA中心，TBBPA與HSA的結合能力強于十溴聯苯醚與HSA的結合能力。不同的結合作用影響了HSA的二級結構，進而影響機體相應的生化過程。Tan等[50]通過分子對接進一步研究了影響PBDEs(BDE-47、BDE-99、2,2’,4,4’,6-五溴聯苯醚(BDE-100)、2,2’,4,4’,5,5’-六溴聯苯醚(BDE-153)和BDE-209)與HSA殘基結合的因素。結果顯示，PBDEs中溴原子取代基的數量會影響其與HSA的結合構象、結合位點和結合能力。溴取代基數量越少，PBDEs與HSA殘基形成復合物后構型變化越大。以溴取代基數量最少的BDE-47為例，BDE-47與HSA的Ser202殘基間形成H鍵，與其他氨基酸殘基Trp214、Phe211、Leu347和Pha206通過分子內化學鍵和靜電作用影響構型。隨著溴原子數量的增加，PBDEs與HSA殘基形成H鍵后構型變化較小。此外，僅相差一個溴原子取代基(BDE-47和BDE-99)或者互為同分異構體(BDE-99和BDE-100)的PBDEs與HSA殘基結合位點相近。而BDE-153由于受6個溴原子取代基的影響，與HSA殘基結合位點和其他PBDEs不同。除BDE-209外，PBDEs與H的結合能隨著分子量的增加而增大。

Cao等[51]通過分子動力學模擬研究發現，溴取代基的數量是影響HO-PBDEs與甲狀腺素轉運蛋白(TTR)和甲狀腺素結合球蛋白(TBG)結合的關鍵因素；并通過QSAR模型預測了HO-PBDEs和TTR/TBG間的結合親和力，用于評估HO-PBDEs與甲狀腺激素轉運蛋白的競爭性結合。Cao等[52]進一步通過分子對接和分子動力學模擬研究了2種PBDEs的代謝物(硫酸化多溴聯苯醚和HO-PBDEs)與TTR的結合親和力以及結合程度對TTR結構穩定性的影響。研究發現，硫酸化多溴聯苯醚對TTR的結合親和力高于相應的HO-PBDEs。通過分子動力學模擬進一步分析結構特征表明，TTR與PBDEs代謝物結合后的穩定性增強，可能降低了四聚體蛋白質結構的解離速率。通過計算結合自由能發現范德華相互作用是PBDEs代謝物在TTR的甲狀腺素(T4)位點處結合的關鍵作用力。

2.4 激素受體

PBDEs及其代謝產物能夠激活或抑制相關激素受體包括芳香烴受體(AhR)[53-54]、孕烷X受體(PXR)[55]、甲狀腺激素受體(TR)[45-47,56-57]、雄激素受體(AR)[58-60]和雌激素受體(ER)[61-63]等介導的信號轉導。除此之外，PBDEs亦能夠通過作用于相關的載體蛋白，進而引起內分泌干擾效應。Li等[53]通過分子對接分析發現，氫鍵和疏水相互作用是PBDEs和AhR結合的主要驅動力，不同的結構特征會影響PBDEs的活性大小進而影響其與AhR結合親和力。通過比較分子相似性指數分析(CoMSIA)建立3D-QSAR模型，更好地解釋了PBDEs的毒性作用機制。Gu等[54]通過3D-QSAR模型研究發現，PBDEs鄰位和間位取代基的空間效應和疏水作用顯著影響了AhR與PBDEs的結合親和力。Zhang等[55]通過實時熒光定量PCR技術和相關基因的轉錄譜研究，確定了BDE-99對斑馬魚AhR2和PXR具有顯著影響，并通過分子動力學和分子對接研究了BDE-99與AhR2 LBD的結合模式，發現氫鍵是BDE-99與AhR2形成穩定復合結構的關鍵，而π-π堆積作用和疏水作用是穩定BDE-99與PXR復合結構的關鍵。

Li等[56]通過分子對接比較了HO-PBDEs對甲狀腺激素的干擾效應。通過研究成鍵和非鍵相互作用，推測氫鍵作用會影響HO-PBDEs與TRβ-LBD的結合?；跈C理篩選分子描述符，建立QSAR模型表征了HO-PBDEs與TRβ-LBD間的相互作用。Li等[57]采用CoMSIA方法研究發現，靜電作用和氫鍵是影響HO-PBDEs與TRβ-LBD相互作用的關鍵。Harju等[58]通過綜合風險評估(FIRE)體外篩查程序構建數據集，利用偏最小二乘方法建立了基于雄激素拮抗作用和代謝降解率的QSAR模型，評估了BFRs的內分泌干擾效力和降解效率。研究表明，溴取代基的數量和順序影響PBDEs的代謝降解速率，在鄰位且間位/對位沒有取代基的低溴代的PBDEs自身的代謝降解速率更快，與AR的結合能力更強，干擾潛力更大。通過模型預測發現了BDE-17具有強的雄激素拮抗效用，而2,3’,4,4’-四溴聯苯醚(BDE-66)的拮抗作用較弱。Li等[61]通過表面等離子體共振技術研究發現，22種不同溴取代程度的HO-PBDEs與雌激素受體(ERα)的結合親和力存在差異。分子對接發現了低溴代和高溴代的HO-PBDEs與ERα-LBD的結合方式完全不同，推測不同的溴代程度通過影響HO-PBDEs的分子大小進而造成不同程度的雌激素干擾效應，低溴化HO-PBDEs表現出雌激素活性，而高溴化HO-PBDEs表現出抑制雌激素活性。

2.5 基因

部分BFRs會影響神經發育和腫瘤相關的基因表達[64-65]。吳惠豐等[65]通過分子對接和動力學模擬研究BDE-47與p53-DNA間復合物的結合構象和相互作用方式，發現BDE-47主要通過的π-π堆積作用以溝槽方式結合p53-DNA。Wang等[64]通過基因轉錄譜圖和蛋白免疫印跡實驗發現，五溴聯苯醚混合物(DE-71)及同系物能降低斑馬魚幼魚中參與神經發育的相關基因(fgf8、shha和wnt1)和神經元形態發育相關的蛋白(髓鞘堿性蛋白MBP、突觸蛋白IIa SYN2a)的表達量，造成斑馬魚胚胎的神經發育受損。通過分子對接計算了DE-71及其同系物與纖維細胞生長因子(FGF8)和羥基色胺受體(HTR1B)的結合能。通過分析結合模式圖發現，水分子、氧原子與相關的氨基酸殘基間形成氫鍵使得2,2’,4,4’,5,6’-六溴聯苯醚(BDE-154)與FGF8復合物間具有高的結合能力，而BDE-47與HTR1B復合物間的結合主要是π-π鍵的堆積作用、π-陽極作用和范德華作用。

3 風險評估(Risk assessment)

在計算毒理學研究典型BFRs的環境轉化行為和毒性作用機制的基礎上，結合BFRs對生物體的毒性數據和流行病學的相關研究，可評估BFRs的環境健康風險。由于BFRs廣泛分布于各種環境介質和生物體內，為了全面評估BFRs的環境風險，獲得用于開發標準測試方法和污染物管理的毒性數據，應綜合考慮BFRs單獨暴露和聯合暴露時的毒性效應，從生態風險和健康風險2個方面進行全面評估。

3.1 生態風險評估

評估水體中PBDEs的濃度對水生生物的生態風險，采用預測的無影響濃度(PNEC)和阻燃劑水體濃度的風險商值(RQ)對英國艾爾河的生態風險進行評估，發現污水中PBDEs對靠近工業和城市污水排放地點的藻類(RQ：3.3～57)、水蚤(RQ：3.6～62)和魚類(RQ：3.8～65)存在不利影響[66]。同時利用PBDEs的生物濃縮系數(BCF)作為毒性終點構建的數據集，通過遺傳算法(GA)選擇最佳統計數據模型，評估PBDEs在水生生態系統中的生物積累，為PBDEs的生態風險評估和環境風險提供理論數據支持[67]。

研究發現，不僅需要關注水體中PBDEs造成的生態風險，水體沉積物中PBDEs的生態風險也不可忽視。Ju等[19]利用氣相色譜-質譜(GC-MS)分析膠州灣及臨近地區表層沉積物中PBDEs的種類、濃度及分布狀況，發現了膠州灣中的14種PBDEs的平均濃度為7.48 ng·g-1，膠州灣灣內和東海岸沉積物中的PBDEs污染較為嚴重，污染狀況高于我國其他海域，對魚類攝食造成危害，具有潛在的生態風險。除了關注水體和沉積物中BFRs造成的生態風險，道路粉塵(RD)中BFRs的生態風險也引起了人們的重視。Cao等[68]研究發現RD中的BFRs濃度與交通密度成正相關，相較于主干道、街道和旁路，在交通路口的BFRs的濃度最高。該研究同時也證實，雖然在RD中檢測到多種BFRs，如PBDEs、十溴二苯乙烷(DBDPE)、2-乙基己基-四溴苯甲酸(EH-TBB)和七溴苯(PBEB)，但BFRs未達到對人體造成癌癥風險的濃度。

目前，人們不僅關注材料使用過程中排放到環境中的BFRs的生態風險，BFRs在循環利用過程中的潛在風險也逐漸引起人們的重視。新材料在合成過程中可能使用包含BFRs的循環塑料，使得制造的產品中可能含有被禁用的BFRs。Guzzonato等[69]以26個從歐洲市場購買的玩具、與食品有接觸的物品和廢棄電氣和電子設備(WEEE)作為研究樣本，調查發現約2/3樣品的檢測結果呈現溴陽性，約有一半玩具中BFRs的含量超過了持久性污染物質含量的最低限值。

3.2 健康風險評估

韓濤[70]評估了土壤和道路灰塵中的六溴環十二烷對人體暴露的健康風險，發現不同的暴露途徑(非飲食接觸、呼吸和皮膚暴露)會影響人體攝入六溴環十二烷的量，其中通過非飲食暴露的攝入量高于其他2種暴露途徑。此外，基于膳食暴露對健康風險進行評估表明，在日常飲食的肉類及肉制品中檢出BFRs[71]，同時在人體的血清[20-21]和母體乳汁[22-24]中也檢測到PBDEs和TBBPA等。關于BFRs分布的研究發現，其在人體中濃度分布存在明顯的地域差異。例如，五溴聯苯醚和八溴聯苯醚在澳大利亞人體中的濃度介于歐亞地區和北美地區人體濃度之間，BDE-47在澳大利亞及其海外的人體血液中濃度尤為突出[72-74]。

年齡的差異使得BFRs對人體的影響程度不同。嬰幼兒正處于免疫和神經系統生長和發育的關鍵階段，代謝能力較弱，無法代謝環境污染物，更容易受到環境暴露的不利影響[75]。基于兒童與環境相互作用方式和動態生理學的研究發現，在相同環境中兒童比成人具有更高的暴露濃度[75]和攝入量[70]。Toms等[76]研究發現，BFRs在兒童體內的濃度高出成人的4～5倍，對兒童健康造成潛在的不利影響。此外，Martin等[77]研究發現，1～3歲嬰幼兒接觸PBDEs的聯合暴露量可能超過嚙齒動物可接受的神經發育毒性的濃度劑量水平，造成早期神經發育毒性。

大量流行病學研究表明，人體暴露PBDEs與多種不利影響和疾病有關[78]，主要包括生殖健康[79-82]、糖尿病[83-84]、神經發育障礙[28-29]、癌癥[85-89]和內分泌干擾[33-34]等。母體血清中的PBDEs會增加受孕時間并降低受孕率[81]。Gao等[90]研究發現萊州灣地區(山東溴代阻燃劑的生產區)的妊娠期女性血清中PBDEs的濃度與女性生殖功能(月經周期、流產、妊娠時間、胎兒異常、妊娠并發癥和早產等)呈現負相關關系，其中，2,2’,3,4,4’-五溴聯苯醚(BDE-85)、BDE-153、2,2’,3,4,4’,5’,6-七溴聯苯醚(BDE-183)會增加先兆性流產的風險，BDE-153會增加早產風險，BDE-28會延長妊娠時間。暴露PBDEs除了影響妊娠期女性的生殖功能外，還可能增加孕婦及胎兒患病的風險。母親乳汁中較高濃度的PBDEs可能會引發子代男孩患隱睪癥[30]。Meijer等[31]在2012年檢測了55份母親懷孕35周時血清樣本中的PBDEs含量，同時在她們所產下的男嬰3個月時檢測6種生殖相關的激素含量，并在3個月和18個月時檢測嬰兒睪丸體積和陰莖長度。研究發現，BDE-154會下調雌二醇的分泌并減少游離雌二醇的含量，同時BDE-154對18個月男嬰的睪丸體積產生不良影響。Goodyer等[32]研究發現，孕婦通過吸入或攝入空氣中分布的PBDEs(BDE-99、BDE-100和BDE-154)會增加男性胎兒患隱睪癥的風險，PBDEs的濃度增加10倍，患病的風險增加一倍以上。

其他相關調查研究還表明，母體臍帶血中BDE-47濃度與兒童注意力呈負相關關系[91]，電子垃圾拆解工人子女的阿普伽新生兒評分(Apgar Score)較低，并可導致死胎或無腦兒的發生[92]。Liu等[93]和Song等[94]通過巢式病例-對照研究探索了暴露PBDEs與妊娠期糖尿病(GDM)和胎兒宮內發育遲緩(IUGR)的相關性，利用氣相色譜-質譜(GC-MS)測定了妊娠早期母體和臍帶血血清中的PBDEs及同系物的類型及含量，將GC-MS的結果與篩查的患GDM和IUGR疾病狀況相比較，發現暴露于PBDEs能夠干擾孕婦體內葡萄糖平衡，增加患妊娠期糖尿病的風險，同時造成新生兒生長發育遲緩，增加患IUGR的風險。He等[85]通過病例對照研究了中國潮汕地區乳腺癌患者脂肪組織中的PBDEs濃度與乳腺癌發生風險間的關系。以手術期間測量的腹部樣品和正常女性乳房脂肪組織的樣品用于對照，通過乳腺癌病例的邏輯回歸模型估計，發現患乳腺癌的風險與PBDEs及大多數同系物的濃度間存在正相關關系。Deodati等[34]通過流行病學研究PBDEs暴露與乳房早熟癥(premature thelarche, PT)之間的關系，通過PBDEs在人體內的血清濃度、激素水平和人體測量學進行評估，發現女孩PT與血清中較高濃度的PBDEs有關。Meeker等[95]研究發現，男性暴露于含有BDE-47、BDE-99和BDE-100的室內粉塵中，會導致促黃體生成素與雄激素的水平的顯著下調。

4 展望(Development of BFRs)

溴系阻燃劑憑借高阻燃性、熱穩定性、分散性和價格低廉等特點得到廣泛的應用。PBDEs、TBBPA作為使用最廣泛的BFRs，在各種環境介質(大氣、水、沉積物)、生物體及人體等中被廣泛檢出，并且使用量呈現逐年增長的趨勢。鑒于環保方面的要求，基于BFRs被逐漸禁用的現狀，為滿足生產生活中對阻燃劑的需求，研發新型的阻燃劑迫在眉睫。

新型的阻燃劑應該同時滿足高效的阻燃特性和低毒環保2個方面的要求，使產品在整個生命周期的過程中對環境和生物體的影響最小。新型的替代型阻燃劑主要發展方向和管理策略是：

(1)針對阻燃劑本身，要加強技術創新，研發和改進阻燃劑的應用配方，實現性能高效、熱穩定性好、不易揮發、對生態環境和生物體具有較低毒性的高效阻燃劑；例如，在滿足材料的加工和阻燃性能的情況下，研發超細化的無機阻燃劑，減少添加劑的投加量，改善阻燃性能；發展新型的復合型阻燃劑，實現阻燃劑的低鹵化，在滿足高效阻燃的同時，實現阻燃劑低毒、少煙的發展要求。以膨脹型阻燃劑為例，其在受熱過程中能夠在材料表面產生多孔碳層，從而隔絕氧氣，使得內層高聚物不能進一步受熱分解，從而實現阻燃效果；利用阻燃劑的協同阻燃特性，開發具有鹵素、磷與硅協同，溴磷、溴氮協同的溴系阻燃劑，用于滿足特定的應用條件(高溫、紫外等)；

(2)鑒于阻燃劑在使用過程中可能產生有毒氣體和煙霧，開發研制含有表面活性劑和粘結劑的針對BFRs的抑煙劑和消煙劑，降低和消除阻燃劑在使用中產生的煙霧和有害氣體的化合物；

(3)依據3R(Reduction, Replacement, Refinement)原則(減少使用、物盡其用、循環使用)，實現阻燃劑低風險、低成本、高回收的再加工再利用；

(4)建立完善的監督和監管機制，實現阻燃劑從生產、使用到處理階段的全過程管理，對在整個阻燃劑的生命周期進行科學的風險評估。

在發展新型替代型阻燃劑的同時，需要進一步對新型溴代阻燃劑的環境行為、毒性效應及其風險進行預測和評估。