BCHE基因變異與臨床相關疾病的研究進展

張松霞 宋佳蕓 唐澤耀

【摘 要】丁基膽堿酯酶（Butyrylcholineesterase，BChE也叫假性膽堿酯酶））是一種主要由肝臟產生的酯水解酶。BChE由BCHE基因編碼，基因突變所引起BChE表達活性改變，與多種臨床疾病的發病機制及藥物治療反應的個體差異密切相關。對BCHE的研究集中在遺傳性BChE缺陷和BCHE-K變異即SNPrs1803274。本文對BCHE和BChE多態性與阿爾茲海默癥、麻醉術后呼吸暫停、肥胖和BMI、可卡因成癮的相關性進行回顧。

【關鍵詞】基因;丁基膽堿酯酶;阿爾茲海默癥;呼吸暫停;肥胖

【中圖分類號】R876【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2019）20--02

前言

BCHE基因位于染色體3q26（20）上，跨越73 kb，有4個外顯子和3個大內含子[1]。BChE是肝臟產生的酯水解酶，廣泛存在于神經膠質細胞、血漿、肝、腎、腸及腦白質中，是人體內膽堿酯酶的一種同工酶。BCHE及BChE多態性與多種臨床疾病存在相關性。國內外對BCHE的研究主要集中在遺傳性BChE 的缺乏（位于染色體3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因的突變）及BCHE- K變異，其他突變近年來也有很多藥理學及臨床意義[2]。本文對BCHE變異與相關臨床疾病的相關性做一回顧，重點介紹基因突變與相關疾病的關系，為基礎研究的繼續發展和臨床疾病的個體化治療及不良反應的監控提供參考。

1 與阿爾茲海默癥的關系

1.1 阿爾茲海默癥 阿爾茨海默病 （Alzheimer disease，AD） 是一種常見的神經退行性疾病，可破壞患者的記憶，導致個人和社會的痛苦，也是引起癡呆的主要原因。AD的臨床表現以進行性記憶障礙和認知功能障礙為特征，還會引起食欲不振。AD發病率迅速增加，已給家庭和社會帶來巨大的負擔[3]。病因與多個因素有關，如老年斑、神經原纖維纏結，封閉的活性蛋白質及β淀粉樣蛋白 （β-Amyloid， Aβ），接觸鋁和大腦炎癥等;全基因組關聯研究顯示，基因的多重突變增加了AD的發生幾率。

1.2 AD的發病機制與BCHE的關系AD發病機制被認為與BCHE突變和BChE多態性有關。BCHE與進行性記憶障礙型AD有關，腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和BCHE是Aβ斑塊和神經元纖維纏結在AD病理生理中是起關鍵作用的兩個基因，BCHE在AD斑塊成熟過程中也發揮重要作用。載脂蛋白（Apolipoprotein， APOE）和BCHE相互作用，也會增加老年癡呆癥的發病風險，BCHE-K、或3號染色體上的一個鄰近基因，與APOE?4協同作用，是晚發性AD的易感基因。BCHE-K攜帶者在 APOE?4等位基因的存在時比缺乏該多態性的AD患者認知能力下降更快。

1.3AD的治療與BCHE的關系近來對AD治療的研究越來越多，BChE被認為是治療AD的新靶點，人們對BChE抑制劑的開發越來越感興趣。色氨酸衍生的丁酰膽堿酯酶抑制劑有望成為治療阿爾茨海默病的先導物。有學者研究建立并驗證了一套BChE的藥效團模型，他們揭示了第一個靶向BChE的選擇性藥效團模型，是開發選擇性BChE抑制劑的一個有價值的工具，可能有利于AD的治療[4]。BChE是已知的胃饑餓素水解酶，可調節食欲，利瓦斯替明可能通過抑制血漿BChE，抑制血漿胃饑餓素的降解，從而改善輕度至中度AD患者的食欲，進而控制患者體重。

2 BCHE與麻醉術后呼吸暫停的關系

使用琥珀膽堿后出現麻醉術后持續神經肌肉阻滯（Nerve muscle block， NMB）的患者通常攜帶BChE變異，酶活性降低或獲得性BChE缺乏。遺傳性BChE缺陷是由位于染色體3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因在核苷酸165， 490， 692-165 ，555， 260之間的突變 （（MIM 177400）） 引起的[5]。

3 BCHE與肥胖和BMI的關系

世界范圍內肥胖癥的患病率正以驚人的速度增長，但治療仍然有限。很多研究發現BChE的活性及其基因的多態性與肥胖的代謝特性有關。長期以來，BChE一直被認為是一種“孤酶”，除了在飲食或藥物中代謝外源性生物活性酯外，沒有任何特殊的生理作用。直到Cyntia Fadel-Picheth首次報道了BCHE等位基因與人體特征的關系，BChE活性已被證明與體重和體重指數 （Body mass and body mass index， BMI） 呈正相關。BMI分布不同的樣本BCHE基因型與BMI之間的關系也不同，證實了BCHE在BMI測定中發揮作用的假設。

4 總結或展望

BCHE變異及BChE多態性與多種臨床疾病密切相關。醫療技術的不斷提升以及基礎研究的不斷投入，在臨床中也應用得更廣泛。在神經系統疾病AD治療中已發現新的治療前景;基因變異或酶失活引起麻醉術后神經肌肉阻滯和呼吸暫停尚無特效治療方法，需要更加深入的研究。BCHE的突變位點和一些疾病的發病機制不甚清楚，BChE作為臨床的酶學指標應用不夠成熟，該酶還被設計成一些治療藥物療效取得了肯定的結果。

參考文獻

Ji， H.， et al.， Association of BDNF and BCHE with Alzheimer's disease： Meta-analysis based on 56 genetic case-control studies of 12，563 cases and 12，622 controls. Experimental & Therapeutic Medicine， 2015. 9（5）： p. 1831.

Delacour， H.， et al.， Butyrylcholinesterase deficiency. Ann Biol Clin， 2016. 74（3）： p. 279-285.

Lehmann， D.J.， C. Johnston， .， and A.D. Smith， Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4 in late-onset confirmed Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics， 1997. 6（11）： p. 1933-1936.

Roger， L.， et al.， BuChE-K and APOE epsilon4 allele frequencies in Lewy body dementias， and influence of genotype and hyperhomocysteinemia on cognitive decline. Mov Disord， 2010. 24（3）： p. 392-400.

5.Fiocco， A.J.， et al.， Influence of genetic polymorphisms in the apolipoprotein （APOE） and the butyrylcholinesterase （BCHE） gene on stress markers in older adults： A 3-year study. Neurobiology of Aging， 2009. 30（6）： p. 1001-1005.