2型糖尿病患者血清Betatrophin水平與骨密度的相關性研究

徐夢嬌 李昊翔 于淑萍 袁婧 丁藝 袁國躍 王東 尹衛 陳圣杰 楊玲

江蘇大學附屬醫院內分泌代謝科，江蘇 鎮江 212000

骨質疏松(osteoporosis，OP)是以骨量減少，易發生骨折為特征的全身性代謝性骨骼疾病。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中90%是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。研究顯示，T2DM患者骨質疏松及骨折的發生率顯著高于非糖尿病患者[1-2]，越來越多的臨床工作者開始重視糖尿病骨質疏松癥的研究。近來多有關于脂肪因子與骨代謝平衡的研究報道，Betatrophin作為新發現的脂肪細胞因子，之前的研究多關注其對糖脂代謝的調控[3-5]。近來發現，Betatrophin與糖尿病腎病、甲狀腺功能異常等多種與骨質疏松相關的疾病存在密切聯系[6-7]。目前，國內外有關血清Betatrophin與骨密度(bone mineral density，BMD)的研究尚未見報道。本研究通過分析血清Betatrophin水平與BMD的關系，探討Betatrophin在骨質疏松癥發生發展中的作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2016年6月至2017年12月在我院住院的T2DM患者95例(其中男性54例，女性41例)，年齡在37～92歲。

1.2 診斷標準

T2DM的診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準。骨質疏松癥的診斷依據1994年WHO推薦的標準進行劃分。依據T值來確定骨量狀態：T值>-1為骨量正常；-2.5

1.3 檢測指標

BMD測定：采用雙能X線骨密度儀檢測腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸(femoral neck, FN)及全髖(total hip, TH)部位BMD；血清Betatrophin水平測定：用ELISA 法(武漢伊艾博科技有限公司)檢測血清Betatrophin水平。所有患者在試驗前一晚禁食、禁水8～10 h，第2日空腹狀態下行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰島素釋放試驗。用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平；高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平；化學發光法檢測血漿胰島素、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)及血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平；酶法檢測血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、甘油三酯(total triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平；免疫比濁法檢測24 h尿白蛋白水平。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 各組一般臨床資料及血清Betatrophin水平的比較

與骨量正常組相比，骨量異常組年齡更大、糖尿病病程更長、血肌酐水平升高、Betatrophin水平增高(P<0.05)；兩組間性別、體質量指數(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓、TG、LDL、TC、HDL、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹胰島素、空腹C肽、BUN、24 h尿白蛋白、FT3、FT4及TSH比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2 不同部位骨密度與Betatrophin的相關性分析

相關分析顯示，T2DM患者血清Betatrophin水平與SCr、BUN及24 h尿白蛋白呈正相關(P<0.05)；血清Betatrophin水平與股骨頸及全髖兩部位BMD以及血清FT3水平呈負相關(P<0.05)(表2)。

2.3 血清Betatrophin水平三分位分組BMD異常發生率比較

本研究共納入受試者95例，根據血清Betatrophin水平由低到高將受試對象分為組1、組2、組3三組，每組分別為31例、32例、32例，三組BMD異常發生率所占的比例分別為38.7%、53.1%、62.5%，提示隨著血清Betatrophin水平升高，BMD異常的風險逐漸升高(見圖1)。

3 討論

骨質疏松和T2DM通常被認為是兩個獨立存在的疾病，但目前許多研究表明與非T2DM人群相比，T2DM人群發生骨質疏松及骨折的風險明顯增高[8-10]。Betatrophin是一種新發現的分泌型蛋白，在人體內主要由肝臟和白色脂肪組織表達。隨著血脂異常相關代謝紊亂及胰島素抵抗越來越多地被人們關注，Betatrophin對糖脂代謝的調節引起了許多學者的重視。迄今多項研究表明，與正常對照組相比，T2DM患者血清Betatrophin水平顯著升高[3-5]。近來研究表明，血清Betatrophin與糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變等糖尿病并發癥有一定的相關性[11-12]。

表1兩組間臨床指標及血清Betatrophin水平比較

Table1Comparison of clinical parameters and serum betatrophin levels between the two groups

注：與骨量正常組比較，*P<0.05，**P<0.01。

表2血清Betatrophin水平與不同部位BMD及代謝指標間的相關性分析

Table2Correlation analysis of BMD of different sites and metabolic index with betatrophin

指標r值P值腰椎L1-L4 BMD/(g/cm2)-0.0410.693股骨頸BMD/(g/cm2)-0.2380.020?全髖BMD/(g/cm2)-0.2080.047?SCr/(μmol/L)0.220.037?BUN/(mmol/L)0.2960.004??24 h尿白蛋白/(mg/24 h)0.2440.031?FT3/(μmol/L)-0.2450.017?FT4/(μmol/L)-0.0240.820TSH/(mIU/mL)0.0950.363

注：*P<0.05，**P<0.01。

圖1 三分位分組骨密度異常發生率比較Fig.1 Comparison of incidence of abnormal bone mineral density between the three subgroups

本研究選取BMD不同的T2DM患者為研究對象，兩組間糖脂代謝相關指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，排除了糖脂代謝差異對血清Betatrophin水平的影響，結果顯示，與骨量正常組相比，骨量異常組血清Betatrophin水平明顯升高(P<0.05)。由此推測Betatrophin與T2DM患者骨質疏松的發生、發展相關。T2DM除引起糖、脂肪、蛋白質等代謝紊亂外，還會引起骨代謝紊亂，導致骨質疏松癥的發生。一項對新診斷T2DM患者血清Betatrophin水平的研究顯示，Betatrophin與骨代謝指標骨鈣素、甲狀旁腺激素、尿脫氧吡啶啉/尿肌酐存在顯著相關性[13]，劉師偉等[14]研究顯示，多囊卵巢綜合癥患者血清Betatrophin水平與25羥基維生素D3及Ca2+呈正相關，說明對T2DM患者血清Betatrophin水平進行調節會影響骨代謝指標。因此，筆者推測血清Betatrophin是通過對骨代謝指標的影響而導致骨質疏松癥的發生。

骨質疏松的病因復雜多樣，多種疾病都可導致其發病，甲狀腺激素分泌異常可導致骨質疏松，本研究結果顯示Betatrophin與血清FT3呈負相關，與Han等[7]的研究結果相一致，推測血清Betatrophin參與了甲狀腺功能紊亂的發生發展。

糖尿病腎病患者由于破環了骨骼間的鈣、磷代謝狀態而導致骨質疏松，本研究顯示T2DM患者骨量異常組血肌酐水平升高，且血清Betatrophin與血肌酐、血尿素氮及24 h尿白蛋白呈正相關，由此推測Betatrophin與糖尿病腎病有一定的相關性。Betatrophin還參與了妊娠、多囊卵巢綜合癥等與骨質疏松相關疾病的發生發展[15-16]。另外，本研究結果顯示血清Betatrophin水平與股骨頸及全髖兩個部位BMD呈負相關(P<0.05)，而與腰椎1～4部位BMD無明顯相關性。近來有研究表明，T2DM男性患者的骨量減少首先發生在股骨頸以及華氏三角，當這兩部位發展為骨質疏松時，腰椎及全身才會出現骨密度降低[17]，結合本實驗結果推測股骨頸及全髖部位BMD變化相對較敏感。

除了糖尿病本身所致代謝紊亂外，糖尿病患者的BMD也受性別、年齡、病程、并發癥等因素的影響。本研究表明，骨量異常組的病程較長、年齡較大，提示糖尿病病程的增加及年齡的增大可導致骨量丟失，這與之前研究結果相一致[18-19]，因此糖尿病患者尤其是高齡患者，應嚴格控制血糖，定期監測BMD，積極干預，預防糖尿病骨質疏松癥的發生。

綜上所述，T2DM患者BMD正常組與BMD異常組血清Betatrophin水平存在顯著差異，提示血清Betatrophin可能參與了糖尿病骨質疏松癥的發生發展，對該指標進行檢測可為糖尿病骨質疏松癥的防治提供新的臨床依據。但由于臨床研究的局限性，Betatrophin參與糖尿病骨質疏松的確切機制仍需進一步研究闡明。