全程管理在類風濕關節炎患者脆性骨折中的應用研究

李旭艷 龐琳娜 徐連那 馬鳳云 孫聰慧 劉博 董紅宇

首都醫科大學石景山教學醫院，北京市石景山醫院風濕免疫科，北京 100043

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以多關節炎及關節外表現為特點的慢性系統性炎癥性疾病。RA患者最重要的一個并發癥為骨質疏松，導致骨質量下降、骨微結構破壞，進而導致骨折。RA患者早期X線表現為關節周圍骨質疏松，隨著病情進展出現全身性骨丟失及骨質疏松，進而導致椎體或非椎體骨折的風險增加[1]。不僅RA本身可導致骨侵蝕和骨流失，治療RA的藥物如糖皮質激素等也可引起骨質疏松。以往人們往往更多地關注RA引起的疼痛、關節變形等，而常常忽視其所引發的骨質疏松問題，導致這些患者發生骨質疏松、骨折甚至多次骨折。很多RA患者的治療不規范，依從性差，不能定期隨訪、復查及調整治療方案，導致病情控制差，疾病進展快，這也加重了患者的骨侵蝕及破壞，使骨質疏松的發生率增加。疾病管理是健康管理的一種，疾病管理提倡預防、治療與教育有機結合，引導患者加強自我管理、改變生活習慣，促進醫生、患者間的交流與協作，從而改善病情、降低醫療費用、提高生活質量。與傳統的醫療模式相比，疾病管理更有助于發現并消除患者存在的相關疾病危險因素，使患者充分認識自身存在的問題并更好地配合治療[2]。在臨床工作中，筆者在疾病管理的基礎上，結合多種方式從初次就診開始對RA患者進行全程管理，探討RA患者脆性骨折的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013-2017年在北京市石景山醫院風濕免疫科住院的RA患者111例，隨機分為兩組，試驗組55例，對照組56例，研究過程中試驗組失訪1例(中途退出)，對照組失訪2例(未堅持就診、復查)，最后共納入對象108例，試驗組54例，對照組54例。試驗組患者采用疾病全程管理，對照組患者采用疾病傳統管理。RA患者確診符合1987年美國風濕病學會的RA分類標準。脆性骨折又稱骨質疏松性骨折，是指輕微外力下發生的骨折，如從站立高度或小于站立高度跌倒或因其他日常活動而發生的骨折。

1.2 方法

1.2.1臨床治療方法：(1)類風濕關節炎治療：非甾體類抗炎藥、改善病情抗風濕藥(甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、雷公藤多苷、艾拉莫德等)、生物制劑(TNF-α抑制劑、IL-6拮抗劑等)、糖皮質激素。(2)低骨量及骨質疏松治療：鈣劑及活性維生素D制劑、雙膦酸鹽類、雌激素受體拮抗劑、降鈣素等。(3)骨折治療：根據病情對新發骨折患者相應給予保守治療、內固定及關節置換等處理。

1.2.2管理方法：(1)常規管理模式：采集患者一般就診信息，錄入疾病管理平臺，醫護人員根據患者病情、既往病史等相關情況分別給予相應處置，通過門診隨訪、電話隨訪等形式，了解患者情況，提醒、督促患者定期復診、評估病情、調整治療方案等。(2)全程管理模式：在常規管理基礎上結合多種形式的管理方法：①自我管理：由風濕科專科醫生組成自我管理小組，指導患者自我管理。②個體化管理：醫生與患者進行一對一的自我管理教育，根據患者具體病情制定相應的管理計劃。③群組管理：利用多媒體授課，分批次舉辦類風濕關節炎、骨健康知識講座，每2個月舉辦類風濕關節炎病友會，鼓勵患者間相互溝通、交流，由專科醫生進行授課、咨詢、答疑。④科普宣傳：發放類風濕關節炎、骨健康教育手冊，墻報宣傳，科內成立公眾號等多種形式對患者進行疾病知識及科普宣傳、生活指導。(3)對于出現新發骨折患者的管理：①防止并發癥：如墜積性肺炎、下肢深靜脈血栓、肺栓塞、褥瘡等；②功能鍛煉：酌情進行骨折部位關節及周圍肌肉力量的康復鍛煉，防止肌肉萎縮，改善血液循環；③預防再發骨折。

1.2.3資料收集：對所有患者隨訪1年，記錄患者的一般資料：年齡、性別、身高、體質量、絕經年齡和糖皮質激素使用情況(包括日劑量、使用時間和累積量)。臨床資料：RA病程、腰椎、髖及前臂骨密度值、28個關節疾病活動度評分(disease activity SCores 28，DAS28)，血清25-羥維生素D3水平及骨折情況。

1.2.4骨密度測定：采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀，測量腰椎1～4、髖部及前臂的骨密度，以g/cm2表示。

1.2.5骨折的判定：采用Mecall castor-50．hf型號X線掃描儀進行骨盆、椎體等部位進行骨折的判定。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究最終收集108例RA患者的完整資料，試驗組和對照組患者在性別、年齡、身高、體質量指數、絕經年齡、DAS28評分、糖皮質激素累計時間、糖皮質激素累計劑量、各部位骨密度、血清25-羥維生素水平等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者各部位骨密度比較

試驗組與對照組患者基線骨密度值差異無統計學意義(P>0.05)；與基線相比，隨訪1年后，試驗組腰椎、股骨頸及前臂骨密度值均較前增加，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組股骨頸骨密度較前增加，差異有統計學意義(P<0.05)，腰椎及前臂骨密度值與基線相比差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪1年后，試驗組股骨頸骨密度的增長顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者基線資料比較 Table 1 General characters of the two groups

表2 兩組患者各部位骨密度比較(g/cm2) Table 2 Comparison of bone mineral density in different groups of patients (g/cm2)

注：腰椎d：1年后腰椎BMD與基線差值；股骨頸d：1年后股骨頸BMD與基線差值；前臂d：1年后前臂BMD與基線差值；與基線相比，*P<0.05；與試驗組相比，#P<0.05。

2.3 兩組患者血清25-羥維生素D3比較

兩組患者基線血清25-羥維生素D3水平差異無統計學意義(P>0.05)；與基線相比，隨訪1年后，兩組血清25-羥維生素D3水平均較前增加，差異有統計學意義(P<0.01)；隨訪1年后，試驗組血清25-羥維生素D3水平與基線差值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3兩組患者血清25-羥維生素D3比較

Table3Comparison of serum 25-hydroxyvitamin D3 between the two groups

組別基線1年后差值試驗組(n=54)18.879±12.87125.481±13.488?5.499±7.459#對照組(n=54)22.478±13.15823.514±12.641?1.036±7.131

注：與基線相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

2.4 RA患者骨折情況分析

108例RA患者，合并脆性骨折者32例，發生率為29.6%，其中女性31例，男性1例；32例脆性骨折患者中椎體骨折7例，非椎體骨折25例，包括足/踝12例、腕5例、髖3例、骨盆2例、手指1例、鎖骨1例、髕骨1例。其中足/踝骨折發生率最高，其次為腕、髖、骨盆、手指、鎖骨等。

試驗組中，17例存在脆性骨折，發生率為31.5%，其中椎體骨折3例，非椎體骨折14例，包括足/踝6例、腕4例、髖2例、骨盆1例、髕骨1例。對照組中15例存在脆性骨折，發生率為27.8%，其中椎體骨折4例，非椎體骨折11例，包括足/踝6例、腕1例、髖1例、骨盆1例、手指1例、鎖骨1例。隨訪1年后，常規管理組患者新發骨折8例，發生率為14.8%，其中再發骨折6例，全程管理組患者新發骨折1例，發生率為1.9%，再發骨折0例，顯著低于常規管理組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。

RA患者中無脆性骨折和有脆性骨折患者在年齡、病程和糖皮質激素累計量上差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，而在DAS28和糖皮質激素使用時間上差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 有無脆性骨折者臨床指標比較 Table 4 Comparison of clinical indicators in patients with or without fragility fracture

2.5 有無脆性骨折患者間骨密度比較

脆性骨折的RA患者股骨頸及前臂的骨密度低于無脆性骨折組RA患者，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩者間腰椎骨密度比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5有無脆性骨折者各部位骨密度比較

Table5Comparison of bone mineral density of different sites in patients with or without fragility fracture

組別例數腰椎股骨頸前臂無脆性骨折者760.866±0.1680.636±0.1340.587±0.115有脆性骨折者320.832±0.1250.592±0.0890.540±0.098t/Z值1.0302.0372.024P值0.3050.0440.045

3 討論

RA是最主要的致殘性疾病之一，是繼發性骨質疏松癥的重要病因之一。骨質疏松的最大危害是脆性骨折，其發病率、致殘率及致死率較高，對患者的生活質量造成嚴重影響，同時也會增加社會經濟負擔。研究顯示，RA患者骨質疏松癥的發生率是對照組的2倍，同時骨折風險也隨之增加[3]。與非RA患者相比，所有年齡組的RA 患者不論性別和解剖位置骨折的風險均增加[4]。大部分研究均顯示，RA患者椎體脆性骨折發生率最高，其次為髖部骨折[5-7]。Wang等[8]對681例RA患者進行的一項全國多中心調查研究發現，足/踝骨折的發生率最高，其次為股骨、腕、脊柱等。其他一些研究結果顯示RA患者椎體壓縮性骨折的發生率為14%～36%[9-11]。本研究發現，108例RA患者中有脆性骨折者32例，發生率為29.6%，足/踝骨折發生率最高(37.5%)，其次為椎體骨折(21.9%)。由于椎體骨折患者多無癥狀，不易發現，因此可能導致本研究在一定程度上低估了椎體骨折的發生率。

目前對于RA病情活動在骨質疏松及骨折中的作用仍存在爭議。Roldan等[12]研究顯示，RA患者骨密度與RA病程、疼痛關節數、晨僵持續時間及炎性指標呈負相關，從而認為控制RA病情活動可減少RA患者骨質疏松的發生。愛爾蘭一項納入603例存在椎體骨折的RA患者的研究顯示，DAS28是RA患者椎體骨折的獨立危險因素[13]。一項針對中國RA患者進行的回顧性研究顯示，DAS28及病程是RA患者近10年主要部位及髖部脆性骨折的重要危險因素[14]。然而，一些研究證實RA患者DAS28與脆性骨折無明顯相關性[15-16]。一項對比研究[17]提出關節無腫痛、炎性指標如ESR正常的RA患者仍然存在骨丟失，從而認為病程長的RA患者，即使臨床無病情活動，仍可能有發生骨質疏松及骨折的風險。本研究發現，RA患者中有脆性骨折者較無脆性骨折者年齡更大、病程更長，且以女性患者為主，股骨頸與前臂骨密度較無脆性骨折者更低，而腰椎骨密度變化與未發生脆性骨折患者之間無明顯差別，考慮主要原因為腰椎骨密度測定容易受局部骨質增生、骨贅形成等退行性病變影響[18]。而有脆性骨折者與無脆性骨折者病情活動度無明顯差異。

在RA的治療中，糖皮質激素是爭議最多的藥物。目前，大劑量糖皮質激素可引起患者骨質疏松已達成共識，而小劑量激素是否會加重骨質疏松仍然存在爭議。Korczowska等[19]進行的一項調查顯示，小劑量糖皮質激素會增加RA患者骨質疏松及骨折的發生率。Silva等[20]研究顯示RA病情活動度及糖皮質激素治療與患者骨折風險增高有關。同樣，一項RCT[21]結果顯示，口服甲潑尼龍10 mg/d的早期RA患者，影像學提示關節受累程度明顯小于對照組，但即使是每天2.5～7.5 mg的小劑量激素長期服用，仍可增加骨質疏松的發生率。而Zhou等[22]的研究發現，小劑量醋酸潑尼松(5 mg/d)與RA患者的骨密度變化無相關性。同樣，另一項研究[23]表明小劑量的潑尼松龍(7.5 mg/d)可以延緩RA患者骨密度的下降。本研究發現，RA患者中脆性骨折組較無脆性骨折組具有更高的糖皮質激素累計劑量，而兩組糖皮質激素累計時間差異無統計學意義。

綜上，本研究進一步支持RA患者脆性骨折尤其見于女性高齡患者，且與糖皮質激素的累計劑量有關。

目前，在一些慢性病的治療中已開始應用疾病全程管理模式，例如，董凌玲等[2]將疾病管理模式應用于冠心病患者，極大改善了患者的健康狀況；姚志強等[24]研究表明全程動態疾病管理可改善慢性心衰患者預后，降低二次住院率。梁燕玲等[25]以胃癌化療患者為對象，采用全程疾病管理模式，可降低患者疲乏程度，提高生活質量。曹順明[26]研究顯示，在社區慢病管理中應用疾病全程管理模式，可提高患者生活質量。本團隊前期研究發現，在RA合并骨質疏松癥患者的中，進行健康管理的患者骨密度的增加幅度及患者依從性均明顯高于單純藥物治療組，且其骨折發生率明顯降低，提示健康管理可增強患者依從性、提高療效，可保障治療的有效性與持續性。傳統的健康管理主要為基于自我管理、家庭管理上的綜合管理，本研究借助我科前期主持研發的疾病全程管理平臺，將RA患者就診信息錄入平臺數據庫內，統一治療方案，統一跟蹤隨訪，統一管理。采用在傳統疾病健康管理基礎上聯合個體化管理及群組管理的疾病全程管理模式。研究結果顯示，隨訪1年后，全程管理組RA患者股骨頸骨密度值及血清25-羥維生素D3水平均較常規管理組患者增加明顯，且新發骨折率及再發骨折率均低于常規管理組患者。本研究結果提示全程管理組RA患者腰椎及前臂骨密度值較常規管理組患者無明顯差異，原因主要考慮為：腰椎骨密度測量易受到局部退行性病變如骨質增生、軟組織鈣化及骨贅形成等影響；本研究隨訪時間較短；前臂骨密度對療效不敏感。

本研究結果提示疾病全程管理模式與傳統管理模式相比，能進一步提高RA患者的依從性，促進患者的序貫治療，提高RA患者之間及其與醫護人員之間的溝通，增強患者對相關疾病診療知識的認識，從而更有利于病情的控制，進而延緩RA患者局部骨侵蝕及全身骨丟失，降低脆性骨折的發生，提高患者生存質量，對臨床具有一定的指導意義。

本研究存在一些局限性。首先，所有患者既往骨折史都是基于患者自我報告的，可能會低估既往存在脆性骨折患者的比例；其次，某些數據如絕經年齡、RA病程是基于患者回憶的數據，因此存在一定回憶偏倚；再次，患者口服糖皮質激素劑量及時間與實際情況可能存在一定誤差；最后，本研究只是單個中心的研究，樣本量偏小，對研究結果可能造成一定影響。