中老年2型糖尿病患者骨密度水平與代謝指標及并發癥相關性分析

袁琴 吳加華 宋微笑 張楠

1. 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院下沙院區內分泌科，浙江 杭州 310018 2. 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科，浙江 杭州 310020

近年來，糖尿病在全球的發病率逐漸增加，尤其是老年患者。而骨質疏松被稱為“無聲的全球性問題”，主要表現為骨量減少、骨強度受損、骨脆性增加，骨折風險增加。糖尿病和骨質疏松都屬于慢性疾病，目前尚不完全清楚兩者之間是否存在共同作用機制，但許多研究發現糖尿病患者脆性骨折風險增加[1-5]。隨著全球人口老齡化進展，糖尿病合并骨質疏松的老年患者將逐漸增加，糖尿病微血管和大血管并發癥以及骨質疏松性骨折是老年人群致殘和致死的重要原因。本研究將主要分析住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者代謝指標、血糖控制情況、糖尿病各并發癥等與腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)的關系，發現可以幫助早期篩查T2DM合并骨質疏松的危險因素，為T2DM合并骨質疏松的防治管理提供一些新的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年2月至2018年4月在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科住院的中老年T2DM患者(絕經后女性患者及50歲以上男性患者)共228例，其中男性122例，女性106例，均已排除糖尿病急性并發癥、心肝腎慢性疾病、惡性腫瘤及感染性疾病等，高血壓患者近3個月未使用ACEI或ARB類藥物，未服用影響骨代謝藥物(如激素、維生素D、鈣、雙膦酸鹽等)。采用美國GE公司雙能X線骨密度儀(型號：Prodigy Advance)測量患者腰椎1～4(L1-L4)BMD，依據1998年世界衛生組織標準，T值定義為(實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差，分為骨量正常組(T值>-1.0標準差，即T>-1.0 SD)、骨量減少組(-2.5 SD

1.2 方法

記錄各組患者性別、年齡、糖尿病病程、收縮壓，測量腰圍，并計算體質量指數(body mass index，BMI)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。清晨空腹抽血，檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、空腹及2 h血糖、血鈣、血磷、血鎂、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血脂、尿酸、同型半胱氨酸。糖尿病并發癥篩選標準：糖尿病視網膜病變：眼底檢查發現出血、滲出、新生血管等特征性改變；糖尿病腎病：排除其他非糖尿病性腎病，尿微量白蛋白增加，腎功能正常，24 h尿微量白蛋白≥30 mg/24 h，或尿微量白蛋白/尿肌酐比值≥30 mg/g；糖尿病周圍神經病變：有肢體麻木等癥狀，肌電圖提示神經傳導速度異常，和(或)感覺閾值(vibration perception threshold，VPT)異常(VPT>15定義為感覺閾值異常)，排除其他疾病如頸腰椎病變、腦血管病、藥物性因素等引起的神經病變；糖尿病大血管病變：雙頸動脈、雙下肢動脈彩超提示血管壁增厚、斑塊形成、管腔狹窄等改變；糖尿病足病：糖尿病周圍神經病變與大血管病變共同影響下出現足部潰瘍、皮膚軟組織感染等情況。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組間基本臨床資料比較

糖尿病各組間隨骨密度下降，BMI逐漸下降，女性比例逐漸增加，差異均有統計學意義(P<0.01)。骨量減少組及骨質疏松組腰圍大于骨量正常組(P<0.05)。骨質疏松組年齡大于骨量正常及骨量減少組(P<0.01)；病程長于骨量減少組(P<0.05)。見表1。

表1 各組基本臨床資料比較Table 1 Comparisons of basic clinical data of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.2 各組間血糖控制情況比較

骨質疏松組GA高于骨量正常及骨量減少組，空腹及2 h血糖高于骨量減少組，差異均有統計學意義(P<0.05)；HbA1c在各組間有逐漸升高的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組血糖控制情況比較Table 2 Comparisons of glucose control of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.3 各組間代謝指標比較

骨量減少組及骨質疏松組尿酸低于骨量正常組(P<0.01)。與骨量正常組相比，骨量減少組堿性磷酸酶升高、總膽固醇降低(P<0.05)，而骨質疏松組甘油三酯降低(P<0.01)、HDL-C升高(P<0.05)、血鎂升高(P<0.05)，差異均有統計學意義。見表3。

表3 各組間代謝指標比較Table 3 Comparisons of metabolic index of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.4 糖尿病并發癥情況比較

VPT異常比例在各組間逐漸增加，差異有統計學意義(P<0.01)，與骨量正常組和骨量減少組相比，骨質疏松組發生糖尿病足病明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。肌電圖結果在各組間差異無統計學意義(P>0.05)，此外，糖尿病其他并發癥如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病大血管病變在各組間差異也無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組間糖尿病并發癥情況比較Table 4 Comparisons of diabetic complications of the three groups

2.5 骨密度與糖尿病病人一般情況、血糖控制、并發癥及代謝指標的相關分析

應用Pearson相關分析提示，T2DM患者骨密度與年齡(r=-0.186，P=0.005)、性別(女)(r=-0.344，P<0.01)、GA(r=-0.186，P=0.005)、HDL-C(r=-0.154，P=0.02)、鎂(r=-0.157，P=0.018)、VPT(異常)(r=-0.293，P<0.01)呈負相關；與腰圍(r=0.350，P<0.01)、BMI(r=0.361，P<0.01)、尿酸(r=0.294，P<0.01)、甘油三酯(r=0.231，P<0.01)呈正相關。見表5。

表5腰椎1～4 BMD與各臨床指標相關性分析

Table5Correlation analysis between L1-4 BMD and related clinical indexes

指標R值P值年齡-0.186??0.005性別-0.344??0.000病程0.0160.811SBP0.0090.895腰圍0.350??0.000BMI0.361??0.000HbA1c-0.0840.205GA-0.186??0.005FPG-0.0710.287PG-0.0980.138Ca-0.0770.246ALP-0.1280.054TG0.231??0.000TC0.1020.125HDL-C-0.154?0.020LDL-C0.0580.380Mg-0.157?0.018PHOS-0.0350.604URIC0.294??0.000HCY-0.0370.575糖尿病視網膜病變0.0070.921糖尿病腎病0.0470.482VPT(異常)-0.235??0.000肌電圖-0.112-0.092糖尿病周圍血管病變-0.0120.861糖尿病足病-0.0700.295

注：*在0.05水平(雙側)上顯著相關；**在0.01水平(雙側)上顯著相關。

2.6 多重線性回歸分析結果

以腰椎骨密度為因變量，以Pearson相關分析差異有統計學意義的指標(年齡、性別、腰圍、BMI、GA、甘油三酯、HDL-C、鎂、尿酸、VPT異常)為自變量，納入多元線性回歸分析模型，結果顯示，BMI、性別(女)、VPT(異常)、尿酸差異有統計學意義(t=-7.137，P<0.01；t=5.363，P<0.01；t=-4.710，P<0.01；t=-4.424，P<0.01；t=2.913，P=0.004)。見表6。

表6 多重線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis

注：因變量：腰椎骨密度。

3 討論

糖尿病和骨質疏松都屬于慢性疾病，多項研究發現T2DM患者發生髖部骨折風險較非糖尿病人群增加1.38～1.98倍[1-5]。2005鹿特丹研究中發現，與非糖尿病患者相比，T2DM治療中的患者骨折風險增加，新診斷的糖尿病患者中并無明顯增加，而在糖耐量異常的患者中甚至有20%～40%的下降[6]。T2DM患者皮質骨厚度較對照人群降低，骨強度下降；而骨小梁和皮質骨微結構紊亂，造成骨脆性增加[7-8]，最終導致骨折風險增加。

骨質疏松是年齡相關性疾病，人口老齡化程度越高，患病人數越多，絕經后女性患者由于卵巢功能衰退、雌激素水平銳減，骨吸收大于骨形成，骨密度減低，骨脆性增加。因此，在國內外大型流行病學調查中均顯示隨年齡增長，骨質疏松患病率逐漸增加，且女性患病率明顯高于男性，60歲以上的人群中更為明顯。本研究中骨質疏松組年齡比非骨質疏松組(骨量減少及骨量正常組)大，相關分析提示腰椎骨密度與年齡呈負相關(r=-0.186)，女性患者骨密度較男性低(r=-0.344)。骨質疏松還與低體重密切相關，研究表明[9]，BMI水平與BMD呈正相關，高BMI被認為是預防骨質疏松的保護因素。肥胖人群中骨轉換指標相對于體重正常者更低一些，并且骨吸收指標的變化要大于骨形成指標，提示肥胖在衰老過程中可以維持骨量正平衡，預防骨量丟失。絕經后女性由于激素水平改變，骨吸收大大加快，高BMI可減慢絕經后骨丟失。肥胖導致胰島素和腸促胰素的分泌增加，可直接或間接促進骨形成、減少骨吸收。脂肪細胞可分泌影響骨細胞代謝的激素，如瘦素、脂聯素等；脂肪細胞還可表達芳香化酶，雄激素芳香化過程產生雌激素，對絕經后女性的骨質有保護作用。本研究中也發現BMI與腰椎BMD呈正相關，提示在糖尿病患者中要注意低BMI患者的骨密度篩查，盡早發現骨量減少及骨質疏松，及時治療，預防骨折風險。

糖尿病患者高血糖狀態可刺激高活性二羰基化合物等中間產物生成，導致糖基化終產物生成和積聚，進而促進活性氧自由基形成、血管炎癥等過程，活性氧自由基可通過各種途徑抑制成骨細胞分化和增殖減少骨形成，并誘導破骨細胞增殖或上調NF-κB表達等促進骨吸收[10]。另外，高血糖還可通過減少成骨細胞分泌骨鈣素和胰島素樣生長因子-1等影響骨形成，導致椎體骨折風險增加。雖然從分子機制來說，高血糖與骨代謝之間存在諸多聯系，但Stromeyer等[11]研究發現HbA1c與髖部BMD之間并無相關性。在本研究中，同樣未發現HbA1c與糖尿病患者腰椎BMD之間存在相關性。有趣的是，本研究發現了GA與腰椎BMD呈負相關(r=-0.186)，是否提示短期內血糖控制不佳所產生的氧化應激等效應更明顯，對糖尿病患者骨密度影響更為顯著，還需要后續更多的臨床觀察和研究。糖尿病患者常同時存在血脂代謝紊亂[12-14]，本研究中發現甘油三酯水平與腰椎BMD呈正相關(r=0.231)。此外，HDL-C則與骨密度呈負相關(r=-0.154)，與既往一些研究結果一致[13-14]。尿酸具有一定抗氧化作用，因此，生理水平下的相對高尿酸水平對機體存在保護作用。Zhao等[15]研究發現，在中國男性T2DM患者中，高尿酸水平與高骨密度相關，可減少骨質疏松風險，是預防骨質疏松性骨折的保護性因素。

T2DM并發癥與骨質疏松的關系也在許多研究中證實。微血管病變包括周圍神經病變、視網膜病變等，可導致跌倒風險增加，后者可能降低骨密度，增加骨質疏松性骨折風險[16-17]。Yokomoto-Umakoshi等[1]對194例T2DM患者通過問卷調查評估跌倒風險，并進一步研究跌倒風險與骨質疏松性骨折、糖尿病并發癥等的關系，結果發現，低BMI、周圍神經病變和跌倒風險是糖尿病患者任意骨折發生的獨立危險因素。糖尿病周圍神經病變是T2DM的常見微血管并發癥之一，50%以上的患者表現為無癥狀的周圍神經病變，因此早期診斷尤其重要[18]。VPT就是一種比較簡便的非侵入性診斷方法[19]，有很高的敏感性和特異性，對輕度和亞臨床神經病變尤其敏感[20]，并且在不同年齡不同病程的糖尿病患者中預測遠期并發癥如皮膚潰瘍形成及截肢等[19]。在本研究中，骨質疏松組VPT較非骨質疏松兩組明顯升高，而肌電圖結果在各組間并無差異，腰椎骨密度與感覺閾值呈負相關(r=-0.235)，且感覺閾值還是腰椎骨密度的獨立危險因素。本研究中并未觀察到糖尿病其他并發癥與腰椎骨密度相關。

綜上所述，骨質疏松早期并沒有臨床癥狀，因此只有在早期篩查，或發生嚴重骨痛、骨折時才能被診斷。糖尿病患者骨質疏松骨折風險較非糖尿病人群增加，因此對糖尿病人群進行早期骨質疏松的篩查尤為重要。本研究顯示女性患者和感覺閾值異常是T2DM患者骨密度降低的獨立危險因素，而適當高BMI及高尿酸則是骨密度降低的保護因素。在臨床上對于低BMI女性患者要積極進行骨密度篩查，并且積極開展感覺閾值測定，及早發現骨量減少或骨質疏松，并給予積極治療，預防骨質疏松性骨折發生。此外，由于一定程度上高尿酸水平對骨密度降低有保護作用，提示在T2DM合并高尿酸血癥的患者中，可考慮將尿酸控制在合適范圍內的相對高水平。本研究中還發現住院糖尿病患者其他代謝指標如GA、血脂、血鎂等與腰椎BMD具有相關性，提示糖尿病治療環節中的血糖血脂控制等情況對于糖尿病合并骨質疏松的防治可能也有影響，具體還需要后續更多的臨床觀察和研究。