骨膠原肽對老年骨質疏松癥患者骨密度和骨代謝指標的影響

田雨佳 韓巖峰 宋瑛世 徐靜波 劉巍*

1. 吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 130021 2. 濱州市中醫醫院外科，山東 濱州 256613

骨質疏松癥是最常見的骨病，其特征在于微結構惡化，骨量低和骨脆性導致骨折風險增加，已成為全世界的主要健康問題[1]。據估計，骨質疏松癥每年在美國造成150萬例骨折； 在中國，截至2013年底，年齡在60歲及以上的人口約為20 234萬人，面臨骨質疏松癥相關骨折的風險較高；根據北京的人群研究，2002-2006年，50歲以上的髖部骨折發生率在女性中增加了58%，在男性中增加了49%[2]。骨質疏松患者出現骨折時，對家庭及社會危害巨大，歐洲的研究表明歐盟每年約有新發350萬的骨質疏松骨折，高額的花費及較高的死亡率使其成為繼心血管疾病之后又一種社會公害[3]。因此，一種合適有效的治療方法對治療骨質疏松及降低骨折發生率顯得尤為重要。二膦酸鹽是目前臨床上使用最廣泛且最重要的抗骨吸收制劑，近年來許多大規模、多中心臨床試驗證實了二膦酸鹽防治骨質疏松癥的療效確切[4]，但是骨轉換率正常或降低者不建議單獨或長期用二膦酸鹽治療[5]。近年來的研究表明膠原蛋白占骨基質體積的90%，對骨細胞成熟和礦化過程中起關鍵作用[6]，補充骨膠原肽可有效增加骨密度和改善骨代謝[7]。鑒于二膦酸鹽使用特點和膠原蛋白的重要性，本研究在日常的臨床工作中使用骨膠原肽聯合阿侖膦酸鈉治療老年骨質疏松癥，效果較好。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2013年3月至2015年8月在我院就診的老年骨質疏松癥患者作為研究對象；共有138例納入研究。納入標準：年齡65～85歲；符合1998年WHO骨質疏松診斷標準：由DXA測定的下腰椎或股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨密度T值≤-2.5的老年受試者；沒有任何嚴重慢性疾病或合并癥的診斷；穩態體重和營養；沒有營養保健品或富含蛋白質的補品的禁忌證。排除標準如下：上一年內進行藥物治療骨質疏松癥患者；對膠原蛋白過敏；醫學或內分泌誘導的骨質疏松癥；過去5年內患有惡性疾病；糖尿病I型或II型；由高蛋白負荷引起腎臟或肝臟疾病；最近幾周要求制動。按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組69例。治療組男性24例，女性45例；年齡(71.45±7.45)歲，身高(157.12±8.43)cm，體重(57.78±8.12) kg，體質量指數(body mass index，BMI)為(23.67±2.37) kg/m2；對照組男性21例，女性48例；年齡(71.33±8.13)歲，身高(156.87±8.12) cm，體重(58.11±8.08) kg，BMI為(23.45±2.29) kg/m2；兩組患者的性別、身高、年齡、體重及BMI經過比較，差異不具有統計學意義(P>0.05)。本研究方案經我院倫理委員會討論通過，納入患者納入研究前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均給予鈣劑和維生素D作為骨質疏松癥的基礎治療。治療組給予阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：國藥準字 J20130085，規格：70 mg)1周1片。治療組在對照組基礎上添加海洋魚骨膠原肽(廣東澤航大健康產業園有限公司生產，國食健字G20110376)每天一次，每次 6 g。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標

比較患者治療前和治療后12個月腰椎正位(L1-L4)和左股骨頸的BMD和血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b，TRAP-5b)含量的變化情況。采用美國諾蘭德公司生產的XR-600雙能X線骨密度儀分別于所有患者治療前和治療12 個月測量患者腰椎正位(L1-L4)和左股骨頸的BMD。同時對患者治療療效進行評定：顯效：BMD較前增加2%以上。有效：BMD較前增加1%～2%。無效：相關臨床癥狀、體征和相關檢查指標均沒有改善。采用日本Olympus Au600全自動化生化儀分別于治療前和治療12個月測定血清血鈣和血磷的含量：I型膠原的氨基末端前肽(P1NP)作為骨形成的指標，而測量I型膠原的C-末端肽(CTX-1)作為骨吸收的標志物；體外酶免疫測定用于CTX -1(Blue Gene Biotech.，Shanghai，China)和P1NP(Cloud-Clone Corp.，Houston，TX，USA)的定量分析。通過比較研究結束時血漿樣品中水平與研究開始時記錄的水平計算骨轉換率。根據相應的使用說明書進行ELISA測試，測試的靈敏度分別表示為12.5 ng/mL和0.91 ng/mL。同時記錄治療期間兩組出現的不良反應如肌肉酸痛、皮疹、疲勞、腹瀉、惡心嘔吐等情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據。骨密度和各項骨代謝指標的比較應用配對樣本t檢驗；兩組患者之間的相應指標比較應用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療12個月后，2組患者腰椎和股骨頸的BMD 均明顯高于治療前，且治療組患者均明顯高于對照組治療12個月后，差異均有統計學意義(P<0.05)(見表1)。治療12個月后，兩組患者血清磷、鈣、P1NP及CTX -1都有不同程度的改變，和治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)；和對照組比較，治療組骨代謝指標改變更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)(見表2)。治療結束時，治療組顯效28例，有效37例，無效4例，總有效率為 94.20%；對照組顯效21例，有效34例，無效14例，總有效率為79.71%，兩組患者總有效率比較差異具有統計學意義 (P<0.05)。而隨訪期間所有患者均未發現明顯的肌肉酸痛、皮疹、胃腸道癥狀等藥物相關不良反應。

組別腰椎正位(L1-L4) BMD左股骨頸 BMD治療組 治療前0.681±0.0680.621±0.076 治療后0.733±0.069?#0.646±0.076?#對照組 治療前0.680±0.0760.620±0.072 治療后0.713±0.068?0.637±0.076?

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

組別血磷(mmol/L)血鈣(mmol/L)P1NP(ng/mL)CTX-1(ng/mL)治療組 治療前2.21±0.251.55±0.32 32.85±13.000.97±0.31 治療后1.43±0.35?#1.78±0.36?#39.12±23.70?#0.76±0.28?#對照組 治療前2.24±0.261.57±0.38 33.88±15.000.96±0.33 治療后1.67±0.43?1.95±0.36?34.43±21.23?0.64±0.26?

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

3 討論

這項隨機病例對照研究的老年骨質疏松的主要結果是骨膠原肽顯著增加了腰椎和股骨頸的BMD，同時顯著改善骨轉換速度。和對照組比較，治療組受試者的腰椎骨密度和股骨頸骨密度增加更為明顯，這表明與骨膠原肽[8]有助于輔助抗骨質疏松藥物升高骨密度的效果。骨膠原肽攝入的合成代謝作用也通過骨形成生物標志物P1NP水平顯著增加得到證實；同時在兩組中，在12個月的治療后可以檢測到CTX-1的骨降解指標水平的顯著降低。據筆者所知，只有少量的研究調查了骨膠原肽對人體骨代謝標志物和骨密度的影響。在一項研究中，首先研究了骨膠原肽的作用[9]，作者測量了尿吡啶啉交聯，并從他們的結果中提出，降鈣素增加膠原肽對抑制骨膠原分解具有更大的影響。另一項調查，使用膠原+鈣+維生素D的補充劑，發現補充膠原組的BMD損失明顯低于僅含鈣+維生素D的組[10]。本研究首次證實了其對中國漢族老年人同樣有效。

老年骨質疏松癥的防治近年來已成為中老年保健迫切需要解決的重大問題。國家健康與營養檢查調查2005-2010年和2010年美國人口普查人口計數報告顯示，50歲及以上的美國人口中骨質疏松癥的患病率為10.3%，這意味著2010年美國約有1 020萬老年人患有骨質疏松癥[11]。面對國內龐大的人口，迫切需要確定有效的治療方案，以盡量減少這種疾病的身體和經濟后果。阿侖膦酸鹽是一種雙膦酸鹽，通過抑制破骨細胞活性來調節骨轉換，該藥物廣泛用于治療骨質疏松癥。目前的證據表明阿侖膦酸鈉可以顯著降低骨質疏松癥絕經后婦女椎體，非椎體和髖部骨折和骨質疏松癥男性椎體骨折風險的療效[12-13]。據報道，阿侖膦酸鈉可以顯著改善絕經后女性患者的骨轉換標志物(尿脫氧吡啶啉和NTX和血清骨特異性ALP)和腰椎骨密度和全髖骨密度，其中腰椎BMD的提高較全髖骨密度提高更為顯著[12-13]。本研究表明阿侖膦酸鈉使用一年可以顯著提高老年骨質疏松癥患者的骨密度及降低骨折發病率的方法，且能改善老年患者出現骨代謝異常。

骨膠原肽富含人體所需的多種氨基酸，是膠原或明膠經蛋白酶降解產物，具有較高的消化吸收性及安全性，近年來其在骨關節方面的應用已受到越來越多的關注[14]，臨床研究證實了骨膠原肽有效緩解關節疼痛及關節功能惡化的風險[15]。基礎實驗證明了膠原肽可以抑制去卵巢大鼠的骨丟失[16]，增加了骨骼的有機成分，改善了骨代謝以及骨微結構[10-12]，并增強了椎體的生物力學強度[17]。此外，補充膠原肽與降鈣素聯合應用對絕經后婦女有積極作用[9]，與安慰劑治療相比，補充膠原蛋白肽導致骨膠原分解產物排泄的統計學顯著降低；此外，膠原肽治療的效果在最后一次給藥后持續至少3個月，表明膠原肽治療具有合成代謝作用。

本研究同時證實了骨膠原肽與阿侖膦酸鈉聯合服用可以有效增加老年患者的骨密度，同時增加阿侖膦酸鈉治療骨質疏松的有效率。骨重建的生化標志物20多年來作為代謝性骨病患者評估的有用工具，與其他的技術相比，它們是安全的、非侵入性的、相對便宜且易于執行的。骨轉換標志物與其他骨質疏松性骨折的危險因素相結合，可用于定義骨折風險和干預閾值。低骨量婦女骨轉換標志物是骨折危險性的獨立預測因子，椎體骨折與骨轉換標志物濃度直接相關，與椎體BMD呈負相關，其中P1NP及CTX-1是最常用的指標[18-19]。本研究結果表明，治療組患者的血清P1NP及CTX-1與對照組相比改變更為明顯，提示骨形成增加，骨代謝加強，同時抑制破骨，抑制骨吸收。骨膠原肽與阿侖膦酸鈉聯合服用能顯著抑制對照組患者的CTX-1含量，單獨服用阿侖膦酸鈉盡管抑制CTX-1含量，但是沒有顯著的P1NP促進效應，表明骨膠原肽與阿侖膦酸鈉對老年患者的骨代謝加強具有促進效應。

綜上所述，骨膠原肽聯合阿侖膦酸鈉治療老年骨質疏松癥具有較好的臨床療效，可有效增加BMD及改善骨代謝指標，降低血清CTX-1水平，且不增加不良反應的基礎上增加治療有效率，具有一定的臨床推廣應用價值。