吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療胰島素抵抗性多囊卵巢綜合征不孕的臨床研究

黃雪坤

（佛山市第一人民醫(yī)院 生殖中心，廣東 佛山 528000）

多囊卵巢綜合 征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌及代謝異常疾病，在無排卵性不孕患者中發(fā)病率高達30%～60%[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，國外PCOS 患者中有50%～70%存在胰島素抵抗，國內(nèi)約為38.1%[2]。許多研究表明，胰島素抵抗是PCOS 發(fā)生、發(fā)展的始動因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，改善胰島素抵抗是治療PCOS 的關(guān)鍵[1]。吡格列酮和二甲雙胍是目前臨床常用的兩類不同作用機制胰島素增敏劑，已有較多報道，兩者聯(lián)合使用可明顯改善PCOS 患者的胰島素抵抗，并且提高排卵率和妊娠率[3]。吡格列酮二甲雙胍是一種較新的復(fù)合制劑，用于治療胰島素抵抗性PCOS不孕患者的臨床資料較少。本研究回顧性分析吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑和二甲雙胍改善胰島素抵抗性PCOS不孕患者的胰島素抵抗、性激素性、排卵率、妊娠率等臨床療效，評價兩種藥物的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年6月佛山市第一人民醫(yī)院生殖中心接受治療的胰島素抵抗性PCOS 不孕患者77 例作為研究對象。患者隨機分為觀察組39 例（吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療）和對照組38 例（二甲雙胍單獨治療）。患者年齡20～41 歲，平均（28.88±5.85）歲；不孕年限2～8年，平均（4.58± 1.49）年。PCOS 診斷依據(jù)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會PCOS 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：①必須條件：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血（為稀發(fā)排卵或無排卵的臨床表現(xiàn)）；②同 時符合下列2 項中的1 項：具有脫發(fā)、痤瘡、多毛等高雄激素癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)；一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm 的卵泡數(shù)≥12 個，或卵巢體積≥ 10 cm3（卵巢體積=0.5×長徑（cm）×橫徑（cm）× 前后徑（cm）。胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用穩(wěn)態(tài)模 型胰島素抵抗指標(biāo)（insulin resistance index, HOMAIR）≥2.70 判定為胰島素抵抗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除生殖系統(tǒng)、其他功能障礙及內(nèi)分泌失調(diào)疾病導(dǎo)致的不孕；②其他疾病所致高雄激素血癥、性激素異常及月經(jīng)紊亂；③丈夫精液檢查異常；④近1 周內(nèi)接受其他藥物治療、口服避孕藥者及任何激素類藥物治療。所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 觀察組給予吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑[杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100180，規(guī)格：15 mg/500 mg/（1 片）治療，口服1 片/次，2 次/d]。對照組給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：500 mg/片）治療，口服1 片/次，2 次/d。兩組連續(xù)用藥3 個月，治療期間囑患者避孕。

1.2.2 觀察指標(biāo) 詢問記錄兩組患者年齡、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index, BMI）、月經(jīng)史、不孕史等一般資料。超聲檢查兩組患者閉經(jīng)期間或卵泡期間卵泡大小與數(shù)目，測量計算卵巢體積。分別在用藥前后空腹抽血，用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中睪酮（Testosterone, T）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、雌二醇（Estradiol, E2）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）；用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）水平；用放射免疫法檢測空腹胰島素（fasting insulin, FIN）。計算胰島素抵抗指數(shù)：HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。隨訪6 個月B 超監(jiān)測兩組患者卵泡大小、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者治療前年齡、BMI、腰臀比、月經(jīng)情況及不孕病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者治療前后激素水平變化情況

治療前兩組患者HOMA-IR、T、E2、LH、FSH及LH/FSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組HOMA-IR、T、LH 水平及LH/FSH 與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組；治療后觀察組FSH 與E2 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后排卵及妊娠情況

治療后觀察組優(yōu)勢卵泡數(shù)[（2.74±1.55）VS（2.03±1.28）]、排卵率（79.5% VS 57.9%）及妊娠率（53.8% VS 31.6%）與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組；兩組流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵及妊娠相關(guān)性

治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)（r=-0.491，P=0.000）、排卵（r=-0.331，P=0.003）、妊娠（r=-0.318，P=0.005）分別呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后激素水平的比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后激素水平的比較 （±s）

HOMA-IR T/（nmol/L） E2/（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 5.13±1.32 3.40±0.73 3.83±1.20 2.03±0.96 66.26±10.33 57.88±9.14對照組 38 5.28±1.68 3.96±0.67 3.65±1.40 3.07±1.09 64.81±8.50 61.01±7.79 t 值 0.459 3.475 0.597 4.468 0.674 1.614 P 值 0.648 0.001 0.552 0.000 0.502 0.111組別 n LH/（IU/L） FSH/（IU/L） LH/FSH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 10.42±2.80 5.66±1.64 5.43±1.33 4.54±1.17 1.91±0.53 1.28±0.34對照組 11.19±2.25 8.08±2.08 5.24±1.35 5.11±1.44 2.03±0.79 1.60±0.65 t 值 1.327 5.654 0.605 1.905 1.326 6.42 P 值 0.189 0.000 0.547 0.061 0.189 0.000組別

表3 兩組患者治療后排卵及妊娠比較

圖1 治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵、妊娠相關(guān)性分析

3 討論

隨著對PCOS 發(fā)病機制的深入研究表明，胰島素抵抗是PCOS 病理生理變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對PCOS 患者的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用[4]。高胰島素血癥可通過多種途徑（如受體結(jié)合、干擾下丘腦-垂體-卵巢性腺軸正常功能等）促進卵巢雄激素合成及分泌，而過多的雄激素則進一步加重PCOS 患者胰島素抵抗和抑制FSH 誘導(dǎo)優(yōu)勢卵泡的形成，從而導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)、卵巢多囊樣變化[5]；高胰島素血癥一方面增加竇前卵泡對FSH 敏感性，促進卵泡顆粒細(xì)胞合成過多的E2 及FSH，F(xiàn)SH 因負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，卵泡缺乏FSH 的刺激，使正常卵泡選擇與優(yōu)勢化發(fā)生障礙，另一方面使顆粒細(xì)胞過早獲得LH 敏感性，在高LH 水平作用下，使卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖及卵泡生長停止，性激素合成量增加，導(dǎo)致無排卵[6]；高胰島素血癥可降低子宮內(nèi)膜容受性關(guān)鍵分子整合素及骨橋蛋白的表達，致子宮內(nèi)膜容受性降低，增加流產(chǎn)率，降低妊娠率[7]。

目前胰島素增敏劑已被廣泛應(yīng)用于治療胰島素抵抗PCOS 并取得良好的臨床療效，能夠顯著的提升促排卵敏感性，恢復(fù)排卵，提高妊娠率以及妊娠結(jié)局[3]。二甲雙胍是常用的雙胍類胰島素增敏劑，主要通過降低小腸對葡萄糖吸收、抑制肝糖原異生及輸出、增強肌肉等外周組織對葡萄糖攝取及利用，并且增加細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)目、胰島素與其受體結(jié)合，從而改善外周組織對胰島素的敏感性及糖的代謝[8]。吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其改善胰島素敏感性和血糖的機制與二甲雙胍完全不同。其通過激活過氧化物酶增殖體激活受體-γ，使一系列與糖脂代謝相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄及胰島素系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)增強，改善胰島β 細(xì)胞功能，促進外周組織對葡萄糖轉(zhuǎn)運利用及脂肪代謝，進而提高肌肉、脂肪、肝臟等組織細(xì)胞膜上胰島素受體的敏感性[7]。吡格列酮與二甲雙胍作用機制互補和協(xié)同，聯(lián)合用藥可顯著提高療效。

本研究結(jié)果顯示，吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療后HOMA-IR 和血清T、LH 水平均低于二甲雙胍治療后，血清FSH 和E2 也有不同程度下降；吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑治療后優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率及妊娠率高于二甲雙胍治療后，且治療后HOMA-IR 與優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵及妊娠呈負(fù)相關(guān)，提示吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑可以明顯增加胰島素抵抗性PCOS 不孕患者的排卵和妊娠機會。本研究采用吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑的研究結(jié)果與國內(nèi)外報道吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS 不孕患者的研究結(jié)果相一致[3，9]，但復(fù)方制劑是聯(lián)合治療中一種更為科學(xué)的應(yīng)用形式，與單藥聯(lián)合比較，減少患者的服藥片數(shù)及治療費用，方便且增加患者依從性，提高療效[10]。自1994年首次用于PCOS 患者的治療，二甲雙胍被越來越多研究證實可改善PCOS 患者高T 及胰島素抵抗，促進月經(jīng)周期恢復(fù)，改善卵巢的排卵功能，已成為治療胰島素抵抗性PCOS 無排卵的一線用藥。此外，近年來對吡格列酮治療胰島素抵抗性PCOS 研究也逐漸深入，研究發(fā)現(xiàn)[11]，吡格列酮可明顯降低PCOS 患者的胰島素抵抗，并降低LH 對下丘腦促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，尤其對控制飲食及二甲雙胍治療效果欠佳的患者，吡格列酮治療后胰島素敏感性明顯增加，且血脂水平有改善。文獻薈萃研究表明[1]，吡格列酮較二甲雙胍更能改善PCOS 患者的月經(jīng)周期和排卵，而兩者聯(lián)合用藥較二甲雙胍單藥更能顯著改善胰島素抵抗，提高排卵率、妊娠率。動物實驗發(fā)現(xiàn)，比格列酮和二甲雙胍均可直接作用于卵巢，改善PCOS 雌鼠卵巢的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，阻止細(xì)胞壞死凋亡，但聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于單一用藥[12]。最近研究證明[13]，比格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS 的主要機制為通過調(diào)節(jié)AMPK/PI3K/JNK 通路。

綜上所述，吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑較二甲雙胍單一用藥能更有效地改善胰島素抵抗性PCOS 不孕患者的胰島素敏感性及激素水平，恢復(fù)卵巢功能，提高排卵及妊娠率。由于本研究納入的樣本量較小、觀察隨訪時間較短，對妊娠后是否可以繼續(xù)用藥及不良反應(yīng)有待進一步研究。另外，目前國內(nèi)外PCOS 診治專家共識推薦調(diào)整生活方式作為首位的一線治療方法，研究也已經(jīng)證明飲食控制和運動可以讓部分患者恢復(fù)自然排卵[14]；患者恢復(fù)排卵后的妊娠率與多種因素有關(guān)，例如女方卵子排出、卵子質(zhì)量、輸卵管通暢性和男方精液質(zhì)量，甚至與性生活頻率有關(guān)。本研究關(guān)于這些因素對最終結(jié)局的可能影響研究不足，存在一定的局限性。