成人重型血友病A患者藥代動力學參數測定及個體化預防治療的療效△

陳斌斌 夏愛丹 俞 康

(1.溫州醫科大學溫州市第三臨床學院，溫州市人民醫院血液內科 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第一醫院血液內科 溫州 325000)

血友病A是一種X性染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病[1]。重型血友病A (severe hemophilia A，SHA)(FⅧ活性<1%)臨床表現為反復多部位出血，嚴重者可導致關節畸形、肌肉萎縮甚至致殘等情況，嚴重影響患者生活質量[2]。目前血友病治療分為按需治療和預防治療，預防治療能有效減少關節出血，保護關節功能，但不同患者FⅧ的PK參數差異大，相同劑量單位下預防治療療效差距大，故個體化預防治療已經成為血友病治療的趨勢[3]。本研究收集2017年7月～2018年6月在我院治療并長期隨訪的35例成人SHA患者，根據患者PK參數，進行個體化預防治療，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年7月～2018年6月在溫州市人民醫院血友病登記中心登記的所有成人SHA患者，篩選出病史資料、治療記錄完整且依從性好的患者，共35例，均為男性。中位年齡29.3(19～44)歲，中位體重59.1(45～82)kg，中位凝血因子用量2364.17IU/kg/年，同時需符合FⅧ抑制物檢測陰性，無其他止血缺陷疾病或重大基礎疾病。隨訪時間1年。

1.2 研究方法

對35例患者進行PK參數檢測，檢測前予洗脫期72h，檢測時予輸注20IU/kg的FⅧ，測定FⅧ：C(數值以FⅧ濃度替代)，檢測時間點為：輸注前、輸注后15min、輸注后6h、8h、10h、12h、24h、48h。通過DAS軟件檢測50例成人SHA患者的PK參數。

治療前先予統計35例患者入組前1年內ABR、AJBR、年FⅧ用量、HJHS評分及有無抑制物形成，入組時再次予HJHS評分。根據PK參數測定結果，按20IU/kg tiw的中劑量預防治療標準，擬定個體化預防治療方案，制定原則為：盡量維持每日FⅧ谷值濃度>1%，若因體重及使用時間方面實際FⅧ劑量稍有偏差，最低標準為一周內FⅧ谷值濃度<1%的時間小于24h。跟蹤隨訪記錄，1年后再次評估患者ABR、AJBR、年FⅧ用量、HJHS評分及有無抑制物形成等指標。

1.3 觀察指標

(1)ARB、AJRB：統計一年內患者總的突破性出血次數和關節突破性出血次數；(2)年FⅧ用量：一年內所有FⅧ用量，包括預防治療和突破性出血后按需治療的FⅧ用量；(3)HJHS評分：每次均有同一個康復科醫師進行評分，包括入組前一年，入組時和預防治療后1年的HJHS評分；(4)HJHS評分改善值：按需治療時改善值=(入組時-入組前1年)HJHS評分，預防治療后改善值=(治療后1年-入組時)HJHS評分。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計數資料應用單因素ANOVA檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 35例成人SHA患者的FⅧ的PK參數結果及個體化預防治療方案(表1)

表1 根據PK參數擬定的個體化預防治療方案

FⅧ半衰期范圍例數所占比例個體化方案預期FⅧ谷濃度情況半衰期>15h1例2.9%20u/kg,biw1周內FⅧ濃度均維持1%以上半衰期13～15h3例8.6%20u/kg,3天1次1周內FⅧ濃度<1%的時間小于12h半衰期11～13h9例25.7%20u/kg,tiw1周內FⅧ濃度<1%的時間小于12h半衰期9～11h13例37.1%20u/kg,qod1周內FⅧ濃度均維持1%以上半衰期7～9h6例17.1%25u/kg,qod1周內FⅧ濃度<1%的時間小于24h半衰期<7h3例8.6%30u/kg,qod1周內FⅧ濃度<1%的時間小于12h

2.2 個體化預防治療方案的臨床療效評價

2.2.1ARB、AJRB及年FⅧ用量方面比較，見表2。

表2 預防治療前后ARB、AJRB及FⅧ用量之間比較

預防前預防后P值ARB(次)34.293.600.000AJRB(次)27.342.820.000FⅧ用量(IU/kg/年)2364.173838.200.000

2.2.2HJHS評分方面比較，有27例(77%)的患者有改善，8例(23%)的患者無進展，見表3。

表3 預防治療前后HJHS評分比較

預防前預防后P值HJHS總分20.94(1～65)17.40(0～50)0.399HJHS改善值-1.77(-5～0)3.54(0～15)0.000

2.2.3FⅧ半衰期與年FⅧ用量的關系

在這35例成人SHA患者中，有4例(11.4%)患者中劑量個體化預防治療后，其FⅧ用量低于按需治療者，有5例(14.3%)患者FⅧ用量差距不大，FⅧ用量增加值≤500IU/kg/年，另26例(74.3%)患者FⅧ用量增加值>500IU/kg/年。其中4例因子用量減少者，半衰期分別為13.75h、13.82h、12.97h、15.04h，平均半衰期為13.89h，5例年FⅧ用量差距不大者，半衰期分別為12.18h、11.62h、11.86h，11.84h、11.75h，平均半衰期為11.85h。

3 討論

血友病是一種遺傳性出血性疾病，反復出血可導致關節畸形，甚至留下終身殘疾，嚴重影響患者的生活質量，同時對家庭和社會也是重大負擔。目前無根治性治療方法，凝血因子替代治療是唯一有效方法。在過去幾十年里，中國大量血友病患者處于按需治療甚至無藥治療狀態，隨著近幾年醫保政策的改善和慈善援助項目的增多，越來越多患者可進行預防治療。

目前國際及國內預防治療方案如下：(1)大劑量(標準劑量)方案：FⅧ 每劑25～40IU/kg，每周給藥3次。該方案治療效果肯定，療效最佳，但年FⅧ消耗量中位數為4000IU/kg[4]。對我國多數患者難以長期維持；(2)中劑量方案：FⅧ 每劑15～30IU/kg，每周給藥3次。該方案FⅧ消耗量為大劑量方案的一半，但AJRB及關節各項評分無明顯差異[5]；(3)小劑量方案：FⅧ每劑制劑10IU/kg，每周2次；年FⅧ消耗量約為1000IU/kg，FⅧ用量和輸注次數進一步減少[6]。但療效及關節保護上明顯不及上述兩種方案。結合以上經驗總結，首選中劑量預防治療方案。

預防治療的理論基礎是假設血漿中FⅧ谷濃度維持在0.01IU/mI(1%)以上，即可防止關節出血的發生，但有研究顯示，部分患者FⅧ谷濃度需要維持在0.03 IU/mL(3%)才可達到預防治療的目的[7]。故統一以體質量為基礎的預防治療方案，不適宜所有患者。

本研究結合以上文獻資料，檢測35例成人SHA患者的PK參數，結果顯示35例患者中半衰期最短者6.59h，最長者15.04h，提示不同患者半衰期差距巨大。其中絕大多數患者半衰期在7～13h之間。對于不同半衰期患者，本研究擬定個體化的中劑量預防治療方案，對于預防治療需達到怎樣的目標才能保護患者關節功能，提高生活質量。Lundin等[8]研究發現，AJBR<3次的患者骨關節評分可保持0分，對于已有關節損害患者，AJBR<3次可阻止骨關節進一步損傷。本研究的結果顯示中劑量個體化預防治療后，患者AJRB為2.82次，符合AJBR<3次的治療目標，同時患者HJHS評分有27例患者有改善，8例患者評分無變化，無患者進展，提示患者關節功能情況有好轉。

針對中劑量個體化預防治療前后FⅧ用量比較，有4例患者年FⅧ用量減少，這4例患者平均半衰期13.89h，有5例患者年FⅧ增加值≤500IU/kg/年，這5例患者平均半衰期11.85h，提示對于半衰期長者，不僅能減少關節出血、保護關節功能，還能減少FⅧ用量。

綜上所述，SHA患者的PK參數波動范圍大，根據不同患者的PK參數，制定個體化預防治療方案。與按需治療相比，中劑量個體化預防治療的患者在ARB、AJRB方面均明顯減少；在HJHS評分方面有明顯改善；在FⅧ用量方面，絕大多數患者FⅧ用量增加，但對于半衰期長者，個體化預防治療，不但能減少出血次數，還能減少年FⅧ總用量，達到生活質量和經濟效益雙重獲益。