幽門螺桿菌感染與慢性牙周炎相關性的Meta分析▲

高碧云

(廣西醫科大學口腔醫學院，附屬口腔醫院兒童牙病科，南寧市 530021，電子郵箱：joely918@163.com)

慢性牙周炎是導致成年人失牙的主要原因[1]。牙周炎發病機制復雜，牙菌斑生物膜及細菌代謝產物是其始動因子[2]。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是一種微需氧的革蘭陰性螺旋菌，是慢性胃炎、胃潰瘍以及胃癌的危險因素之一[2-3]。除胃部外，Hp也可能存在于人體內的其他部位，如口腔中。約30年前，已有學者從胃炎患者的牙菌斑[4]、唾液[5]中分離出具有生存能力的Hp，此后越來越多的研究開始關注口腔疾病與Hp感染/再感染之間直接或間接的關系，并證實口腔Hp與胃Hp相互傳播的可能性較大[6]。近年來，有關Hp感染與慢性牙周炎之間關系的研究結果不一，Hp感染是否為慢性牙周炎發生的危險因素尚存在爭議[7]。由于Hp對不同人種的感染能力存在差別，且亞洲國家的飲食方式(如共用餐盤等)更利于Hp的經口傳播[8]，因此本研究納入以中國人群作為研究對象的中文文獻，系統評價Hp感染與慢性牙周炎的關系，以期為中國人群慢性牙周炎的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“牙周病”“牙周炎”“慢性牙周炎”“幽門螺桿菌”“幽門螺旋桿菌”為檢索詞，在中國期刊全文數據庫(中國知網)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(含全文版)中進行檢索。檢索時間自1997年1月1日至2017年12月31日。

1.2 納入標準 (1)以>18歲的中國人群為研究對象的臨床研究，包括病例對照研究、橫斷面研究以及隊列研究；(2)Hp檢測部位為胃或口腔，有明確的Hp感染診斷方法及標準，包括呼氣試驗、PCR、尿素酶檢測等；(3)有明確的牙周炎診斷標準，包括附著喪失、牙槽骨吸收程度、松動程度等；(4)分析指標為慢性牙周炎患者與非患者之間Hp的檢出率；(5)數據呈現形式包括可直接獲取的比值比(odds ratio，OR)及其95%CI，或可轉換為OR及95%CI的數據；(6)中文文獻。

1.3 排除標準 (1)病例報告、綜述、述評或基礎研究；(2)非慢性牙周炎的口腔其他疾病；(3)無健康對照。

1.4 文獻篩選及數據提取 由兩位研究人員分別根據納入和排除標準進行文獻篩選，如有爭議則通過討論協商，或增加第3位研究人員進行協商判定。提取資料包括第一作者姓名、發表年份、研究類型、Hp感染部位、樣本量、Hp檢測方法等，提取后進行交叉核對。

1.5 文獻質量評估 采用Newcastle-Ottawa量表來評價納入研究的方法學質量。評價內容包括對象選擇(病例定義是否充分、病例代表性、對照選擇、對照定義)、可比性和暴露因素(確認暴露、確認病例和對照的方式一致、無應答率)。納入評分≥5分的研究進行分析。

1.6 統計學分析 采用Stata 12.1軟件進行統計分析。參考相關文獻[9]，將原文的數據轉換為OR值及95%CI(效應指標)。采用χ2檢驗判斷各研究間是否存在異質性，若P≥0.10和(或)I2≤50%時，認為各研究間異質性差異無統計學意義，采用固定效應模型進行分析，反之則認為異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行分析。采用Begg檢驗分析潛在的發表偏倚。采用Stata軟件的metainf 指令進行敏感性分析[10]。Meta分析以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征 初檢得到文獻255篇，經過剔除重復文獻、閱讀題目、摘要、全文等步驟，最終納入18篇文獻[11-28]共21項研究(若文獻中同時檢測胃部和口腔Hp的感染情況則計為2項研究)。其中有2篇文獻僅檢測胃部Hp感染情況，有13篇文獻僅檢測口腔Hp感染情況，有3篇文獻同時檢測了胃部和口腔Hp感染情況[9]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：#采用校正OR值；*在計算OR值時四格表內一項為0，對每項值加0.5后計算OR值。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 Hp感染與慢性牙周炎的關系：18篇文獻[11-28]共21項研究均分析了Hp感染與慢性牙周炎的關系。各研究間異質性差異有統計學意義(I2=87.0%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行合并。結果顯示，Hp感染與慢性牙周炎之間存在相關性(OR=4.19，95%CI：2.79～6.28；P<0.001)。見圖1。

2.2.2 Hp感染與慢性牙周炎關系的亞組分析：以檢測部位(胃或口腔)、研究類型(橫斷面研究或病例對照研究)和樣本量(≤200例或>200例)為分層因素進行亞組分析。結果顯示，在不同檢測部位、研究類型和樣本量的研究中，Hp感染與慢性牙周炎存在相關性(均P<0.05)。見表2、圖2。

圖1 Hp感染與慢性牙周炎關系的森林圖

表2 亞組分析結果

圖2 亞組分析森林圖

注：圖A為以不同檢測部位為分層因素的亞組分析森林圖；圖B為以不同研究為分層因素的亞組分析森林圖；圖C為以不同樣本量為分層因素的亞組分析森林圖。

2.3 敏感性分析及發表偏倚 將所有納入的研究按照年份排列，依次剔除每項研究，并對剩下的所有研究分別進行Meta分析，剔除研究后合并效應量OR值及95%CI與未排除前Meta分析結果比較均無明顯改變，提示本研究結果較為穩定，見圖3。Begg檢驗(偏性系數為0.875，P=0.881)提示本研究無明顯發表偏倚。

圖3 敏感性分析

3 討 論

口腔作為上消化道的上端，是Hp感染胃部的必經之路，且口腔黏膜與胃黏膜同屬消化系統，均來源于外胚層，其結構、功能、生理、病理有許多相似之處，可能有著共同的免疫發病機制。牙周袋可滿足Hp定植所需的溫度和微需氧環境，局部的低氧化還原電勢和齦溝液內豐富的蛋白酶都為Hp的生存提供了必要的支持[7，29]。因此，牙周袋可能是人體內Hp的第二大儲存庫，這可在一定條件下導致胃部和口腔疾病的發生[29]。本研究結果顯示，Hp感染可增加慢性牙周炎的發生風險(P<0.05)；而亞組分析結果也顯示，在不同檢測部位、研究類型和樣本量的研究中，Hp感染亦可增加慢性牙周炎的發生風險(均P<0.05)。牙周炎是一種多因素所致疾病，其與Hp感染的具體作用機制目前仍未明確，但目前認為其機制可能為：(1)Hp可進入牙周組織利用尿素酶分解尿素后促進牙周組織破壞。尿素酶是Hp重要的致病因子之一，尿素酶可分解尿素生成氨和二氧化碳，氨可對周圍細胞產生細胞毒性作用，改變黏膜表面的電荷梯度并增加通透性，而牙周袋中的牙菌斑微生物膜及其代謝產物也可侵入牙周組織引發牙周炎癥[30]。(2)Hp的主要抗原成分CagA和UreC可以引起機體發生強烈的免疫反應[29]，從而產生和釋放大量細胞因子，其中白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8和腫瘤壞死因子α等細胞因子在牙周炎的發展進程中起著重要的作用，可促使牙齦成纖維細胞凋亡、結締組織降解和骨組織吸收；同時，當機體處于高炎癥反應狀態時，宿主對牙周致病菌及其毒性產物的免疫應答也可能發生改變，從而使牙周袋內的炎性介質增加，加重牙周的病變程度[29]。(3)Hp可導致中性粒細胞呼吸爆發，生成大量過氧化氫從而誘發局部氧化應激、產生大量活性氧族物質，進而引起牙周組織的直接損傷；另外，其也可能通過改變細胞信號通路途徑造成牙周組織對微生物免疫反應的級聯放大效應從而導致牙周組織破壞[31]。

綜上所述，Hp感染可能是慢性牙周炎發生的危險因素之一。本研究仍存在一定局限性：(1)納入的研究平均質量評分僅為6.5分。(2)納入的研究多為病例對照研究，存在的選擇偏倚等可能會降低結果的精確性和檢驗效能，可能對結果的可信度造成一定影響。(3)亞組分析中各研究異質性較大，所得結論的普適性有限。納入的研究中采用了不同方法檢測Hp感染，如PCR、呼氣試驗、快速尿素酶檢測試紙以及甲苯胺藍等；另外，在牙周炎的診斷中，部分研究憑借牙周臨床指標診斷，部分研究借助拍攝X線片等輔助檢查進行診斷。Hp感染檢測方式不同，牙周炎診斷指標的不完全統一，都可能是導致本研究數據合并時異質性較大的原因。但本研究進行的亞組分析及敏感性分析結果均與總體一致，說明研究間的異質性并不影響證據質量，結論外推性較好。