妊娠相關(guān)性暴發(fā)性1型糖尿病6例報告

韋艷鴻

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，南寧市 530199，電子郵箱：452629137@qq.com)

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)是由Imagawa等[1]于2000年首次提出的一種新型特發(fā)性糖尿病亞型，該病發(fā)病前沒有糖尿病前驅(qū)癥狀，是由于迅速、徹底的β細(xì)胞損害導(dǎo)致胰島素絕對分泌缺乏而迅速引發(fā)的一系列嚴(yán)重糖代謝、水電解質(zhì)酸堿代謝紊亂綜合征，常伴有嚴(yán)重糖尿病酮癥酸中毒。FT1DM可發(fā)生于妊娠期間或分娩后2周內(nèi)，以此定義為妊娠相關(guān)性FT1DM[2]。 深入研究妊娠相關(guān)性FT1DM病例，對于本病的及時診斷和合理治療十分必要。本研究回顧性分析6例妊娠相關(guān)性FT1DM患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010～2018年我科收治的6例妊娠相關(guān)性FT1DM患者的臨床資料。本組FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)發(fā)生高血糖癥狀后1周內(nèi)發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒;(2)首診時隨機(jī)血漿葡萄糖≥16.0 mmol/L、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平<8.5%;(3)空腹血清C-肽水平<0.3 ng/mL(<0.10 nmol/L)，或餐后2 h血清C-肽水平<0.5 ng/mL(<0.17 nmol/L)。所有患者均無糖尿病家族史，既往無高血糖癥狀的發(fā)生，無合并急性胰腺炎、急性心肌梗死、急性肺栓塞、嚴(yán)重肝腎疾病、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)等嚴(yán)重疾病。

1.2 研究方法 (1)總結(jié)患者的一般臨床特征及產(chǎn)科情況。(2)收集患者入院后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase,MB isoenzymes,CK-MB)及超敏肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)、血尿淀粉酶、血糖、血清C-肽、血?dú)夥治觥⒀娊赓|(zhì)及谷氨酸脫羧酶(glutamate decarboxylase,GAD)抗體、血清病毒學(xué)檢查結(jié)果。各項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值范圍：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4～10×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0～7.7×109/L，CRP 0～10 mg/L，隨機(jī)血糖3.1～11.1 mmol/L，HbA1c 4.0%～6.0%，空腹C-肽0.37～1.47 nmol/L，餐后2 h C-肽1.47～7.33 nmol/L，GAD抗體陰性，pH值7.35～7.45，血剩余堿-2.0～-3.0 mmol/L，尿酮體陰性，血β-羥丁酸<0.6 mmol/L，血鈉137～147 mmol/L，血鉀3.5～5.1 mmol/L，血清白蛋白35～55 g/L，血淀粉酶35～135 U/L，尿淀粉酶0～500 U/L，CK-MB 0～24 U/L，hs-cTnT 0～100 pg/mL。(3)總結(jié)患者的影像學(xué)檢查結(jié)果。(4)總結(jié)患者的治療經(jīng)過及治療效果、預(yù)后及生活質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征及產(chǎn)科情況 6例患者均為經(jīng)產(chǎn)婦，年齡21～38歲，病程0.5～3 d，均存在前驅(qū)感染、糖尿病相關(guān)癥狀；妊娠結(jié)局：胎兒宮內(nèi)窘迫死胎4例，稽留流產(chǎn)1例，孕36周早產(chǎn)1例。見表1。

表1 6例患者的臨床特征及產(chǎn)科情況

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果 6例患者入院后查血常規(guī)均提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP升高，見表2。6例患者空腹及餐后2 h血清C-肽水平極低、隨機(jī)血糖極高，但HbA1c均在正常范圍內(nèi)，其中1例患者存在GAD抗體陽性，見表3。部分患者存在血鈉、血清白蛋白降低；2例患者的CK-MB及hs-cTnT均輕度升高，48 h后恢復(fù)正常；2例腹痛患者血尿淀粉酶輕至中度升高，見表4。 各有1例患者檢出巨細(xì)胞病毒抗體IgG、風(fēng)疹病毒抗體IgM、柯薩奇病毒IgM陽性，見表5。

表2 6例患者的血常規(guī)及CRP檢測結(jié)果

表3 6例患者糖代謝及酮癥酸中毒相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果

表4 6例患者其他生化指標(biāo)檢測結(jié)果

注：*高于正常范圍。

表5 6例患者的病毒學(xué)檢測結(jié)果

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果 有2例患者出現(xiàn)發(fā)熱伴明顯胸悶、氣促，產(chǎn)后行肺部CT平掃提示有肺部感染，肺動脈CT血管造影檢查排除急性肺栓塞；2例患者心電圖提示T波改變；4例腹痛者中，3例行上腹部CT掃描，未發(fā)現(xiàn)胰腺有滲出及水腫等炎癥表現(xiàn)。見表6。

表6 6例患者的影像學(xué)檢查結(jié)果

2.4 治療及其效果 所有患者入院后24 h內(nèi)雙通道大量補(bǔ)液，小劑量胰島素(6～10 U/h)降血糖，維持水電解質(zhì)平衡，并監(jiān)測血糖、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)等指標(biāo)，根據(jù)病情調(diào)整治療方案。其中4例在24 h搶救治療時間內(nèi)出現(xiàn)宮內(nèi)死胎，1例發(fā)生稽留流產(chǎn)，均于入院后36 h內(nèi)行引產(chǎn)術(shù)；1例孕36周，入院后8 h內(nèi)予緊急剖宮產(chǎn)手術(shù)搶救，幸存1名早產(chǎn)兒。患者產(chǎn)后均由產(chǎn)科轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科給予規(guī)范控制血糖治療。有肺部感染的患者給予抗生素積極抗感染治療。經(jīng)處理后6例患者在24～48 h內(nèi)復(fù)查血?dú)夥治鎏崾舅嶂卸炯m正，48～72 h內(nèi)復(fù)查尿常規(guī)酮體轉(zhuǎn)陰性。腹痛、血尿淀粉酶升高者在糖尿病酮癥酸中毒糾正后腹痛癥狀消失，血尿淀粉酶恢復(fù)正常。患者平均住院時間13 d。

2.5 預(yù)后及生活質(zhì)量 6例患者經(jīng)治療后空腹及餐后血糖均基本平穩(wěn)，好轉(zhuǎn)出院，出院后給予“三短一長”方案行胰島素維持治療，即三餐前超短/短效胰島素+睡前長效胰島素(三餐前胰島素用量為8～24 U、6～20 U、10～26 U，睡前胰島素用量為8～28 U)。治療后隨訪半年， 6例患者空腹及餐后2 h C-肽均處于極低水平；有4例患者出現(xiàn)不同程度的焦慮、緊張、情緒低落、生活態(tài)度消極，飲食不規(guī)律，未能規(guī)范使用胰島素，血糖控制欠佳；有2例患者產(chǎn)后能樂觀接受妊娠不良結(jié)局，控制飲食，依從性好，規(guī)范使用胰島素，血糖控制滿意。見表7。

表7 治療后半年6例患者HbA1c及C-肽恢復(fù)情況和心理狀態(tài)

3 討 論

目前FT1DM的診斷均參照2012年日本糖尿病學(xué)會暴發(fā)性1型糖尿病研究委員會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。FT1DM起病前無糖尿病史，且起病急驟，病程往往短于1周，胰島細(xì)胞在短時間內(nèi)出現(xiàn)重度衰竭，患者除糖代謝紊亂外，還同時合并胰腺外分泌異常及其他臟器的功能損害[4]。本組6例妊娠相關(guān)性FT1DM患者起病急，病程均短，僅0.5～3 d，胰島功能極差(C-肽水平極低)、血糖極高，但HbA1c均在正常范圍內(nèi)，均出現(xiàn)嚴(yán)重酸堿失衡，發(fā)病特點(diǎn)均符合FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。妊娠相關(guān)性FT1DM通常在妊娠晚期發(fā)病，也有發(fā)生在分娩15 d后者[5]。本組患者中，除1例發(fā)生于孕26周外，其余均發(fā)生在孕晚期。本組患者均為經(jīng)產(chǎn)婦，這一臨床特點(diǎn)尚未見文獻(xiàn)報道，推測二胎妊娠可能為妊娠相關(guān)性FT1DM的危險因素之一。本組有2例患者出現(xiàn)腹痛、腹脹，同時伴血尿淀粉酶輕度升高，但腹部CT平掃及腹部超聲未發(fā)現(xiàn)有急性胰腺炎征象，經(jīng)糾酸、降血糖治療后血尿淀粉酶漸恢復(fù)正常，但該2例患者均合并脂肪肝，推測妊娠期合并脂肪肝可能是血尿淀粉酶升高的原因。此外，有2例患者出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難，CK-MB、hs-cTnT、白細(xì)胞及CRP明顯升高，肺部CT提示肺部感染，合并感染可能是心肌酶異常的原因，而積極控制感染有助于減少相關(guān)器官損害，緩解病情。

雖然FT1DM的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但除了自身免疫性和遺傳性因素外，可能還受到多種因素的影響，如病毒感染(腸道病毒多見)、妊娠、藥物過敏等，這些因素可以觸發(fā)并加速免疫反應(yīng)，促進(jìn)基因易感個體發(fā)生FT1DM，從而導(dǎo)致胰腺大量β細(xì)胞短期內(nèi)徹底性死亡[6-7]。本組6例患者均出現(xiàn)流感樣癥狀， 且各有1例風(fēng)疹病毒抗體IgM、柯薩奇病毒IgM陽性及巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽性，提示病毒感染在FT1DM的發(fā)生中可能起重要作用。胰島相關(guān)自身抗體在妊娠相關(guān)性FT1DM患者中很少出現(xiàn)，但在本組病例中有1例患者GAD抗體陽性，有待進(jìn)一步研究探討該抗體對妊娠相關(guān)性FT1DM的影響。

有學(xué)者評估了空腹血糖/HbA1c比值預(yù)測妊娠相關(guān)性FT1DM的效能，發(fā)現(xiàn)空腹血糖/HbA1c比值為3.3時約登指數(shù)最高，在酮癥酸中毒患者中診斷妊娠相關(guān)性FT1DM的靈敏度為93%，特異度為100%，認(rèn)為空腹血糖/HbA1c比值可以作為妊娠相關(guān)性FT1DM的最佳預(yù)測因子，該比值升高預(yù)示著更嚴(yán)重的胰島素分泌功能障礙和預(yù)后不良[2]。本組妊娠相關(guān)性FT1DM患者的空腹血糖/HbA1c比值均高于5.0，符合上述的研究結(jié)果。

妊娠相關(guān)性FT1DM起病迅速，若不盡早干預(yù)，產(chǎn)婦預(yù)后差，胎兒存活率極低，胎兒死亡率可高達(dá)67%[8]。本組妊娠相關(guān)性FT1DM患者入院后接受一系列相關(guān)檢查，經(jīng)過多學(xué)科聯(lián)合診治后確診，并及時采取積極的綜合治療措施，但仍有4例在24 h內(nèi)出現(xiàn)宮內(nèi)死胎，1例發(fā)生稽留流產(chǎn)，1例孕36周者早產(chǎn)，而6例患者經(jīng)治療后空腹及餐后血糖均基本平穩(wěn)，好轉(zhuǎn)出院。這提示，由于妊娠相關(guān)性FT1DM患者病情較重且進(jìn)展迅速，積極大量補(bǔ)液、盡早使用胰島素降血糖、維持水電解質(zhì)平衡、控制感染、多學(xué)科協(xié)助是搶救此類危重癥患者的關(guān)鍵，但胎兒預(yù)后極差。產(chǎn)后6例患者均需使用“三短一長”胰島素方案維持控制血糖，而產(chǎn)后隨訪半年，復(fù)查空腹及餐后2 h C-肽仍均處于低水平，提示此類患者的胰島素β細(xì)胞為不可逆性破壞，需長期依賴胰島素治療。4例患者出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁、悲觀情緒，飲食不規(guī)律，胰島素使用不規(guī)范，血糖控制欠佳；其余2例患者積極、樂觀，規(guī)律飲食及規(guī)范胰島素維持治療，可獲得滿意的血糖控制。這表明產(chǎn)后心理衛(wèi)生健康狀態(tài)或可影響血糖的控制，心理衛(wèi)生科的積極干預(yù)可能有助于此類患者的身心健康及血糖控制。

經(jīng)產(chǎn)婦、病毒感染、自身抗體與妊娠相關(guān)性FT1DM的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。 妊娠相關(guān)性FT1DM進(jìn)展快，病情兇險，胎兒結(jié)局差；患者的胰島功能極度低下，需依賴胰島素治療，心理干預(yù)或有助于血糖控制。鑒于妊娠相關(guān)性FT1DM發(fā)病的特殊性，就診時臨床表現(xiàn)可能以消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等臨床癥狀為主要表現(xiàn)，因此亟待臨床醫(yī)生，特別是急診科、內(nèi)分泌科及婦產(chǎn)科醫(yī)生的高度重視，避免被妊娠相關(guān)性FT1DM的前驅(qū)癥狀掩蓋病情，影響對妊娠相關(guān)性FT1DM的早期識別和診斷，以便及早干預(yù)，降低母嬰不良事件發(fā)生率。