大咯血行支氣管動脈栓塞的栓塞材料研究進展

姚遠 焦德超 陳建建 周學良 韓新巍

大咯血指24 h內的咯血量達為100～1000 ml（一般認為是300～600 ml）[1]。臨床上發生大咯血的原因多為肺結核和支氣管擴張，且咯血部位多為支氣管動脈[2]。一旦發生大咯血，患者極易出現窒息、休克甚至死亡[3]，內科保守治療病死率高達50%以上，行急性期外科手術治療的病死率也在30%～40%，且多數患者來不及施行或無法耐受病變肺葉切除手術[4-5]。20世紀70年代，Remy等[6]首次報道了用海綿樣栓塞劑栓塞支氣管動脈達到了很好的止血效果。自此支氣管動脈栓塞術（BAE）得到蓬勃發展，對于大咯血的治療也進入了介入微創治療的新時代。然而，栓塞材料的選擇并沒有絕對意義上的優劣且多存在多種栓塞材料聯合應用的情況。本文旨在探討彈簧圈、液體栓塞材料、顆粒、微粒、微球等常用栓塞材料的特性和用途，為臨床的選擇提供參考。

一、BAE的原理

BAE是通過特殊導管將栓塞材料定向注入到支氣管動脈，用以閉塞責任血管，繼而達到快捷止血的目的[7]。支氣管接受肺循環系統和支氣管循環系統雙重血供，而肺咯血90%～92%來源于支氣管動脈，故栓塞支氣管動脈能立竿見影的進行止血，且不會造成嚴重的肺缺血性壞死。BAE的止血機制包括:（1）栓塞材料直接堵塞血管破裂口，立即止血；（2）栓塞責任血管，減少遠端的血管壓力及血流量，血小板在遠端流速減慢的破裂口部位聚集，繼而啟動內源性和外源性凝血途徑，以局部血栓封堵破裂口而達到止血效果[8]。

二、栓塞材料的種類及應用

1.彈簧圈:彈簧圈屬于機械栓塞材料的一大類，按照控制方式可分為游離彈簧圈、電解可脫性彈簧圈（GDC）、機械可脫性彈簧圈（MDS-N）、水解脫彈簧圈等。它們在導絲的牽引下可以輕松的通過尺寸合適的微導管進入，用于保護正常組織，對損傷的血管進行內結扎處理，并可處理已經行微粒栓塞的血管。

彈簧圈在BAE治療大咯血中多用作輔助栓塞材料，用于栓塞支氣管動脈主干加強栓塞效果，在其他栓塞材料注入血管末梢之后，在血管近端填置彈簧圈可以保證病變區域栓塞的穩固性，避免遠端因為血流的沖刷而導致栓塞劑的松動[9]。李福山等[10]將80例大咯血患者平均分為兩組，實驗組采用栓塞微球+彈簧圈進行栓塞，對照組采用栓塞微球栓塞，結果發現實驗組的有效率明顯高于對照組。金雨虹等[11]用含纖維鉑金彈簧圈+聚乙烯醇（PVA）顆粒行BAE治療23例大咯血患者，術后隨訪2～18個月，結果顯示止血成功率為95.65%，近期復發率為9.52%，中遠期復發率為0，且并發癥少而輕，對癥治療后均緩解。需要注意的是，在使用聯合治療方案的時候原則上應該先用其他材料栓塞末梢血管，復查支氣管動脈造影，待末梢基本栓塞完全之后，再通過微導管置入彈簧圈。

2.氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）:NBCA是一種低黏度的液體栓塞劑，其一旦與血液的電解環境接觸就立即發生聚合。將NBCA稀釋到油性的碘造影劑（如碘化油）中可以延緩聚合時間，或者將其酸化也可達到類似目的，可使這種膠狀物能夠在發生聚合之前到達注射部位遠端的靶位點。相比于其他類型的栓塞劑，NBCA有諸多優勢:（1）與碘油混合后顯像效果更好。（2）可制備不同濃度的NBCA，繼而人為調控凝固時間。（3）其液態特性更容易注入末梢血管。（4）NBCA注入血管呈混凝土式栓塞，再通率低[12]。但應該警惕的是在注射NBCA后退出微導管時，黏附在微導管尖端的NBCA可能會分離[13]。同時作為液態栓塞劑，栓塞后組織壞死的可能性也較大[14]。

目前NBCA廣泛用于顱內動靜脈血管畸形、食管靜脈曲張及外周血管的栓塞[15]。嚴倩等[12]通過回顧性研究發現相比于微球栓塞組（28.8%），NBCA組的咯血復發率（16.3%）更低。Woo等[16]報道相比于PVA顆粒栓塞支氣管動脈，NBCA栓塞能顯著提高患者的1年生存率（88%vs.77%），但其安全性和有效性還需要更多的臨床研究來驗證。

3.顆粒/微粒:顆粒/微粒栓塞劑適用于各種富血管性實質臟器腫瘤和動脈出血性病變的栓塞治療（表1）。目前臨床常用的栓塞材料包括明膠海綿（GSP）和PVA。PVA在體內不降解，屬于永久性栓塞材料且不溶于水，具有良好的生物相容性，其易在血管內聚集堵塞血管的同時還可以繼發形成血栓，減少栓塞以后局部區域側支循環的建立；GSP在機體內14～90 d被組織吸收，屬于臨時栓塞劑，其具有良好的可壓縮性和遇水膨脹性，且無生物毒性和抗原性，在進入血管之后，在機械性堵塞責任血管的同時誘發血栓和血管壁的炎癥反應，能很好地治療咯血[17]。

表1 顆粒/微粒栓塞劑的分類及應用

袁欣等[18]對比分析了GSP和PVA顆粒治療因支擴和肺結核所致大咯血的療效，結果顯示使用GSP患者術后1周內的治愈率數值雖低于使用PVA的患者（支擴組:70.4%vs.77.9%；肺結核組:45.8%vs.47.2%），但差異無統計學意義；而使用GSP患者的1年復發率高于使用PVA的患者（支擴組:22.2%vs.10.3%；肺結核組:28.8%vs.22.2%），差異均有統計學意義。張萬壯等[19]認為單純使用GSP栓塞的1年復發率高達30.61%，而采用三丙烯微球聯合GSP可以有效降低復發率至6.12%。但目前尚未對大咯血的具體病因進行分組，以后的臨床研究可按大咯血的病因進行亞組分析，因為咯血的病因不同直接影響栓塞的效果及栓塞材料的選擇。

4.微球:見表2。微球是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質中而形成的微粒分散體系。制備微球的載體材料很多，主要分為天然高分子微球（如淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球、殼聚糖等）和合成聚合物微球（如聚乳酸微球）。微球具有良好的生物相容性，安全可靠且無排他反應，其獨特的優勢在于具有良好的可變彈性，不堵塞微導管；球形結構更好的適形血管且在血液中可懸浮到血管遠端，栓塞更均勻和牢固；使用過程中無需溶脹、大小可控、型號齊全。

Kucukay等[20]報道了 Embosphere微球（700～900 μm）栓塞支氣管動脈治療大咯血的有效率高達91.9%。Corr[21]認為對于無法耐受手術且危及生命的大咯血患者，采用微球栓塞支氣管動脈是一個最有效且安全的方案。李成等[22]用Embosphere微球行BAE治療中晚期肺癌大咯血，復發率低，并發癥少，止血效果確切。在使用過程中應謹慎選擇微球直徑的大小，避免過小的微球通過支氣管動脈、肺靜脈進入體循環，造成異位栓塞。

表2 撲異構酶Ⅱα啟動子各調控因子的DNA引物（±s）

表2 撲異構酶Ⅱα啟動子各調控因子的DNA引物（±s）

類別 核心材質 保存方式 特點 適應證8Spheres適形栓塞微球 聚乙烯醇 生理鹽水溶液 可壓縮70%富血管型實質型器官惡性腫瘤海藻酸鈉微球 海藻酸鈉 氯化鈣溶液3～6個月內降解 實體性腫瘤，動脈性出血，外傷導致的實質臟器出血，血管畸形，甲亢，脾亢Embosphere微球 丙烯酸聚合物微球+豬凝膠 生理鹽水溶液 可暫時壓縮33%動靜脈畸形，子宮纖維瘤，動脈出血性疾病

三、小結

用于BAE的栓塞材料有多種分類:按照栓塞血管時間長短分短期、中期和長期三種；按照能否被機體吸收分為可吸收和不可吸收兩種；按照性質可分為自體物質、對機體無活性作用物質和放射性微粒等。通過對近十年文獻的回顧，發現栓塞材料的選擇具有實效性、發展性和創新性。不斷衍生出新的栓塞材料，但這并不意味著要盲目應用新材料而淘汰舊的材料，對于合并動靜脈瘺的患者，并不推薦使用微球栓塞，因為直徑較小的微球容易通過動靜脈瘺進入體循環造成異位栓塞，而應該選擇傳統的彈簧圈和明膠海綿。很多臨床研究證實新興材料（微球）聯合傳統栓塞材料（彈簧圈、明膠海綿）也能提高大咯血治療的有效率[4，8-9，18]。大咯血的病因不同，選擇栓塞材料原則上也應該有所差異，比如對于慢性結核等侵襲性和廣泛性較大的疾病，采用NBCA等液體栓塞劑似乎不太可能在頻繁招募新的喂養血管的疾病中生效[16]。新材料在不斷的改良中克服了很多傳統材料的缺陷，以其獨特的優勢發揮更好的治療效果；但是也應重視其不足之處，合理規范地選擇和運用栓塞材料，盡可能使大咯血患者受益。