不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險及預后關系的研究進展

王琰，李偉，楊駿，張一丹

缺血性腦卒中可嚴重影響患者身心健康、生存質量并對患者生命安全構成威脅，是世界范圍內公共衛生負擔之一，也是發達國家人群第三大死亡原因［1］。血尿酸水平與缺血性腦卒中、冠心病等心腦血管疾病密切相關，但血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險及預后的關系存在一定性別差異。有研究發現，血尿酸具有促氧化作用，與頸動脈粥樣硬化斑塊形成有關，是缺血性腦卒中的獨立危險因素［2］；一項針對9 105例中年男性的長期隨訪研究發現，高尿酸血癥是男性心肌梗死的獨立危險因素［3］；一項Meta分析結果顯示，高尿酸血癥患者血尿酸水平每增加1 mg/dl則冠心病死亡風險升高12%［4］。本文主要綜述了不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險及預后的關系，以期為提高臨床對缺血性腦卒中患者血尿酸管理水平提供參考。

1 血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險的關系

ZHONG等［5］通過對1965—2016年發表的13項前瞻性研究（包括6項亞洲研究、5項歐洲研究及2項美國研究）進行Meta分析發現，血尿酸水平升高是缺血性腦卒中的獨立危險因素。國外研究表明，高尿酸血癥是缺血性腦卒中的危險因素［6-7］，但一項針對18～45歲中國缺血性腦卒中患者的研究發現，健康對照組受試者平均血尿酸水平明顯高于缺血性腦卒中患者（P=0.023），提示血尿酸水平升高并不是缺血性腦卒中的危險因素，反而可保護機體免受缺血性腦卒中侵擾［8］。因此，雖然多數研究證實血尿酸水平升高是缺血性腦卒中的獨立危險因素，但血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險的具體關系仍存在一定爭議。

血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險存在何種性別差異？有研究者認為，與男性相比，女性血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險的相關性更高：BOS等［9］通過對4 385例參與者進行隨訪，最終205例發生缺血性腦卒中，其中女性132例，男性73例，證實血尿酸水平升高僅是女性缺血性腦卒中的危險因素；HOLME等［10］進行的一項大型前瞻性研究表明，與男性相比，血尿酸水平升高的女性缺血性腦卒中發病風險更高；KIVITY等［11］通過對9 139例無糖尿病及心腦血管疾病病史的健康人群進行4.8年隨訪發現，與男性相比，女性心腦血管疾病（包括缺血性心臟病和缺血性腦卒中）的發生與血尿酸水平升高的相關性更大；HEO等［12］經多因素分析證實，血尿酸水平升高僅是女性靜息性腦梗死的獨立危險因素。

與上述研究觀點不同，一些研究者對于血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險的性別差異提出了不同觀點：STORHAUG等［13］進行的一項基于高加索人群的前瞻性隊列研究通過對2 696例男性和3 004例女性隨訪12年，最終430例發生缺血性腦卒中，在調整血壓、腎小球濾過率、尿白蛋白/肌酐比值、藥物攝入量及傳統心血管危險因素等后發現，血尿酸水平每升高87 μmol/L則男性缺血性腦卒中發病風險升高31%，而血尿酸水平升高與女性缺血性腦卒中發病風險升高無關，提示血尿酸水平升高僅是男性缺血性腦卒中的獨立危險因素；JIMéNEZ等［14］進行的一項包含32 826例女性參與者的研究表明，血尿酸水平每升高1 mg/dl則女性缺血性腦卒中發病風險升高15%〔95%CI（0.03，0.28）〕，但在調整高血壓等心血管危險因素后血尿酸水平升高則與女性缺血性腦卒中發病風險升高無關，證實血尿酸水平升高不是女性缺血性腦卒中的獨立危險因素；DU等［15］進行的一項包含23項病例對照研究的Meta分析結果顯示，發生腦梗死的2型糖尿病患者較未發生腦梗死的2型糖尿病患者血尿酸水平升高29%，提示血尿酸水平升高是2型糖尿病患者腦梗死的危險因素，但根據性別進行的亞組分析發現，血尿酸水平與男性2型糖尿病患者腦梗死發病風險呈正相關，而血尿酸水平與女性2型糖尿病患者腦梗死發病風險無關；BHADRA等［16］通過對50例男性腦卒中患者進行研究發現，血尿酸水平與男性腦卒中發病風險及腦卒中嚴重程度均呈正相關。血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險性別差異的參考文獻匯總分析詳見表1。

2 不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中預后的關系

血尿酸水平與缺血性腦卒中預后的關系在沒有進行性別分層的研究中尚存在爭議：ZHANG等［8］通過對585例18～45歲缺血性腦卒中患者入院時血尿酸水平及出院時改良Rankin量表（mRS）評分進行研究發現，較高的血尿酸水平對應較低的mRS評分，血尿酸水平升高是青年缺血性腦卒中患者預后良好的獨立預測因子；WANG等［17］于2015年發表的一項包含10研究、8 131例缺血性腦卒中患者的Meta分析結果顯示，血尿酸水平升高預示著缺血性腦卒中患者更好的預后，提示血尿酸對缺血性腦卒中患者具有一定神經保護作用；CABRERA NARANJO等［18］研究表明，血尿酸水平升高或降低均與缺血性腦卒中患者預后不良有關；KARAGIANNIS等［19］研究發現，血尿酸水平升高是腦卒中患者早期死亡的獨立預測因子，血尿酸水平＞7.8 mg/dl的腦卒中患者早期病死率達87%。

目前，多數研究者支持血尿酸水平升高與缺血性腦卒中患者預后良好的正相關性僅存在于男性：WANG等［20］進行的一項包含1 166例缺血性腦卒中患者的回顧性研究表明，與女性相比，男性缺血性腦卒中患者血尿酸水平較高、預后較好，且血尿酸水平＞237 μmol/L僅是男性缺血性腦卒中患者的神經保護因素，并預示男性缺血性腦卒中患者預后良好；CHEN等［21］進行的一項包含3 284例缺血性腦卒中患者的前瞻性研究發現，血尿酸水平升高與男性缺血性腦卒中患者預后不良（mRS評分≥3分或死亡）呈負相關〔OR=0.63，95%CI（0.44，0.91），P=0.01〕，而血尿酸水平與女性缺血性腦卒中患者預后無關；LEE等［22］研究表明，血尿酸水平與接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者發病后24 h美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分及3個月后mRS評分無關，而血尿酸水平升高與NIHSS評分≥15分的接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者預后良好有關，且這種相關性僅存在于男性。此外，ZHANG等［23］通過對包含101例接受靜脈溶栓治療的303例缺血性腦卒中患者進行研究發現，血尿酸水平與缺血性腦卒中患者預后呈“U”型相關，基線血尿酸水平過低（≤250 μmol/L）或過高（＞380 μmol/L）的缺血性腦卒中患者預后均較差，而血尿酸水平介于316～380 μmol/L的缺血性腦卒中患者神經功能恢復良好；根據性別及血尿酸水平進行分層分析發現，與血尿酸水平＞402 μmol/L的男性缺血性腦卒中患者相比，血尿酸水平介于279～334 μmol/L的男性缺血性腦卒中患者預后較好〔OR=6.10，95%CI（1.62，22.93）〕，而與血尿酸水平＞337μmol/L的女性缺血性腦卒中患者相比，血尿酸水平介于271～337 μmol/L的女性缺血性腦卒中患者預后較差〔OR=7.06，95%CI（1.00，49.81）〕，提示相同的血尿酸水平可能導致不同性別缺血性腦卒中患者截然不同的預后，因此應對不同性別缺血性腦卒中患者血尿酸水平進行區別對待、針對性管理。血尿酸水平與缺血性腦卒中預后性別差異的參考文獻匯總分析詳見表2。

表1 血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險性別差異的參考文獻匯總分析Table 1 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and onset risk of ischemic stroke

3 血尿酸水平升高導致缺血性腦卒中發病風險升高的可能機制

動脈粥樣硬化是導致缺血性腦卒中的主要原因，而血尿酸水平升高與動脈粥樣硬化有關，因此血尿酸水平升高可能通過影響動脈粥樣硬化的發生、發展而增加缺血性腦卒中發病風險。血尿酸水平升高影響動脈粥樣硬化發生、發展的可能機制包括以下4個方面：（1）血尿酸水平升高促進低密度脂蛋白氧化、脂質過氧化及自由基生成，進而導致動脈粥樣硬化；（2）血尿酸水平升高時尿酸鹽易析出并沉積于血管壁，進而影響線粒體Na+-Ca2+交換并導致Ca2+超載、血管內膜功能損傷，最終造成局部炎性刺激并誘發動脈粥樣硬化；（3）血尿酸水平升高易激活絲裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子等細胞內信號轉導系統，造成細胞內多種因子合成增多，繼而刺激血管平滑肌細胞增殖，而血管平滑肌細胞增殖及遷移是動脈粥樣硬化形成、進展的重要環節；（4）血尿酸水平升高可誘導炎性細胞及脂質沉積，繼而促使巨噬細胞進入內皮細胞、血管壁并產生免疫樣反應，最終刺激泡沫細胞形成并引發動脈粥樣硬化斑塊。此外，血尿酸水平升高還能通過促使血小板活化、增加血小板黏附性及血液黏稠度、降低紅細胞膜變形性等而導致血栓形成風險及缺血性腦卒中發病風險升高。多項研究表明，血尿酸水平升高與高血壓、高脂血癥、糖尿病等有關，而高血壓、高脂血癥、糖尿病等均是缺血性腦卒中的獨立危險因素［24-26］。

目前，關于血尿酸水平升高導致不同性別缺血性腦卒中發病風險差異相關機制的研究報道較少。VLACHOPOULOS等［27］研究認為，無論男女，新診斷的高血壓患者動脈粥樣硬化形成均與血尿酸水平有關，但僅可在女性患者中觀察到動脈負性波效應，提示血管功能不同可能導致不同性別缺血性腦卒中發病風險差異；多項研究表明，與男性糖尿病患者相比，女性糖尿病患者心腦血管疾病發病風險更高，且女性血尿酸水平升高與糖尿病、代謝綜合征及高血壓的相關性更大，由此推斷，女性血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險之間的關系更為密切［11，28-29］；BHADRA等［16］研究認為，與女性相比，基線血尿酸水平較高的男性更易發生缺血性腦卒中；NEOGI等［30］研究發現，男性血尿酸水平越高則頸動脈粥樣硬化斑塊發生率越高，而女性血尿酸水平則與頸動脈粥樣硬化斑塊無特定聯系。此外，還有研究表明，男女雌激素水平不同也可能與不同性別缺血性腦卒中發病風險存在差異有關，但具體機制還需進一步探討［5］。

4 尿酸的神經保護作用

尿酸具有一定抗氧化作用及神經保護作用，其作用機制主要包括以下3個方面：（1）尿酸與抗氧化劑協同而發揮抗氧化作用，清除自由基；（2）一定濃度的尿酸可拮抗脂質過氧化反應；（3）尿酸可與超氧化氮反應而生成穩定的一氧化氮供體，進而減少超氧化氮介導的組織損傷。此外，尿酸還可以改善神經發育及功能，進而發揮神經保護作用。

目前，血尿酸水平導致不同性別缺血性腦卒中患者預后存在差異的原因尚不明確。LEE等［22］等研究認為，由于基線血尿酸水平較高的男性發生缺血性腦卒中時尿酸會發揮更大的神經保護作用，因此血尿酸水平升高與缺血性腦卒中預后良好呈正相關的現象常存在于男性；KAPRAL等［31］研究認為，女性缺血性腦卒中患者預后不良與其入院時功能狀態較差及較男性更易遭受喪偶事件及獨居有關；DI CARLO等［32］研究表明，女性脆弱的天性導致其易受外界因素干擾而造成預后不良，而這些原因或許會在某些方面抵消血尿酸水平對女性缺血性腦卒中患者的神經保護作用。

5 外源性尿酸治療

URICO-ICTUS研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照（1：1）試驗，該試驗將206例女性和205例男性缺血性腦卒中患者隨機分為尿酸治療組和安慰劑組，結果顯示，尿酸治療組患者90 d預后良好率較安慰劑組增加1倍，且這種現象僅限于女性患者，提示外源性尿酸治療對缺血性腦卒中患者預后的影響也存在性別差異［33］。

表2 血尿酸水平與缺血性腦卒中預后性別差異的參考文獻匯總分析Table 2 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and prognosis of ischemic stroke

6 小結與展望

綜上所述，基于性別差異的研究均表明血尿酸水平升高與缺血性腦卒中發病風險升高呈正相關，但血尿酸水平升高與男性還是女性缺血性腦卒中發病風險升高的相關性更大、男性還是女性缺血性腦卒中患者需更加嚴格地控制血尿酸水平等目前尚存在爭議；由于血尿酸水平升高與男性缺血性腦卒中患者預后良好更為密切相關，因此男性缺血性腦卒中患者血尿酸水平升高是被允許的，甚至是有益的，但目前關于不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險及預后關系的研究數量相對有限且研究結果尚存在一定爭議，因此今后仍需更多、更深入的研究進一步探討不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發病風險及預后的具體關系，以更好地指導臨床針對不同性別缺血性腦卒中高危人群及患者血尿酸水平進行有效管理。