依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液治療老年缺血性腦卒中患者的臨床療效及其對(duì)血清內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、抵抗素水平和腦血流動(dòng)力學(xué)的影響

李艷鈺，陳麗

缺血性腦卒中指腦血液供應(yīng)障礙引起的腦組織局部病變，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，具有起病急、病情進(jìn)展快、高致殘率及病死率等特點(diǎn)［1］。積極改善腦血液供應(yīng)、延緩或阻斷腦梗死病理進(jìn)程、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)是缺血性腦卒中的治療方案［2］。依達(dá)拉奉注射液能有效減輕血管內(nèi)細(xì)胞損傷及腦水腫程度，延緩神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［3］。近年來(lái)，中成藥制備技術(shù)得到快速發(fā)展與提高，在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。參麥注射液是由麥冬、紅參組成，具有養(yǎng)陰生津、益氣固脫之功效，能夠有效降低血液黏度、溶解血栓、提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸［4］。臨床研究表明，源于內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子（Vaspin）和抵抗素（Resistin）通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化而影響缺血性腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展，是動(dòng)脈粥樣硬化的研究重點(diǎn)和防治靶點(diǎn)［5］。本研究旨在觀察依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液治療老年缺血性腦卒中患者的臨床療效，并探討其對(duì)血清Vaspin、Resistin水平和腦血流動(dòng)力學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT檢查確診；（2）年齡≥60歲；（3）意識(shí)清醒；（4）發(fā)病時(shí)間≥6 h；（5）首次發(fā)病，無(wú)溶栓治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病或其他腦血管疾病者；（2）伴有心源性腦梗死或腦出血者；（3）合并腫瘤或感染性疾病者；（4）伴有凝血功能障礙者；（5）對(duì)依達(dá)拉奉注射液或參麥注射液過(guò)敏者。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2019年1月自貢市第四人民醫(yī)院收治的老年缺血性腦卒中患者140例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組70例。對(duì)照組患者中男35例，女35例；年齡63～84歲，平均年齡（73.1±3.9）歲；發(fā)病時(shí)間6～48 h，平均發(fā)病時(shí)間（32.3±2.5）h；合并癥：糖尿病33例，高血壓44例。觀察組患者中男38例，女32例；年齡63～84歲，平均年齡（73.5±3.4）歲；發(fā)病時(shí)間7～46 h，平均發(fā)病時(shí)間（32.9±3.1）h；合并癥：糖尿病35例，高血壓42例。兩組患者性別（χ2=0.258）、年齡（t=0.647）、發(fā)病時(shí)間（t=1.261）、糖尿病發(fā)生率（χ2=0.114）、高血壓發(fā)生率（χ2=0.121）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)自貢市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法 所有患者入院后予以溶栓、抗凝、擴(kuò)張血管、改善腦細(xì)胞代謝等常規(guī)治療，包括常規(guī)靜脈滴注胞磷膽堿注射液〔華潤(rùn)雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南）有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：18060113〕0.5 g/d、注射用長(zhǎng)春西汀（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：180803R）10 mg/d；口服阿司匹林腸溶片（Bayer Vital GmbH生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：BJ42944）100 mg/d，睡前口服阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：X70055）20 mg/d；合并高血壓、糖尿病者，給予降壓、降糖藥物治療。對(duì)照組患者給予依達(dá)拉奉注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：18090112）30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參麥注射液（四川升和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1811404）50 ml+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后臨床癥狀基本消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低＞90%為治愈；治療后臨床癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分降低46%～90%為顯效；治療后臨床癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分降低＜46%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［7］。

1.4.2 血清Vaspin、Resistin水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血3～5 ml，置于肝素抗凝管中，3 000 r/min離心20 min（離心半徑10 cm），取血清并置于-80 ℃環(huán)境保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Vaspin、Resistin水平，試劑盒購(gòu)自于伊萊瑞特生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.3 腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀（TCD）評(píng)估兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)，檢查指標(biāo)包括雙側(cè)大腦中動(dòng)脈峰流速（Vp）、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈平均流速（Vm）及其對(duì)稱(chēng)性差值（DVp、DVm）。

1.4.4 神經(jīng)功能 分別于治療前后采用NIHSS評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能，該量表包括意識(shí)水平、最佳凝視、視野等11條項(xiàng)目，滿(mǎn)分42分，評(píng)分越高表明患者神經(jīng)功能越好。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括蕁麻疹、胸悶/氣促、顏面潮紅、出血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（包括年齡、發(fā)病時(shí)間、Vaspin、Resistin、Vp、Vm、DVp、DVm、NIHSS評(píng)分）以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（包括性別、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率）分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料（臨床療效）分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者治愈9例，顯效36例，有效19例，無(wú)效6例；對(duì)照組患者治愈4例，顯效25例，有效26例，無(wú)效15例。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.952，P=0.003）。

2.2 血清Vaspin、Resistin水平 兩組患者治療前血清Vaspin、Resistin水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后血清Vaspin水平升高，血清Resistin水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者治療前后血清Vaspin、Resistin水平比較（x± s，μg/L）Table 1 Comparison of serum levels of Vaspin and Resistin between the two groups before and after treatment

2.3 腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 兩組患者治療前Vp、Vm、DVp、DVm比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后Vp、Vm加快，DVp、DVm減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表2）。

2.4 NIHSS評(píng)分 對(duì)照組患者治療前NIHSS評(píng)分為（18.9±2.9）分，觀察組為（19.3±2.4）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.889，P=0.376）；觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分為（7.5±1.2）分，低于對(duì)照組的（9.4±1.3）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.985，P＜0.01）。

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)蕁麻疹2例、胸悶/氣促1例、顏面潮紅1例、出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%；觀察組患者治療期間出現(xiàn)蕁麻疹1例、胸悶/氣促2例、顏面潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.119，P=0.730）。

3 討論

缺血性腦卒中多發(fā)于老年人，主要包括腔隙性腦梗死、進(jìn)展性腦卒中、短暫性腦缺血等。臨床研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化、血管痙攣等可導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)及功能變化、腦組織缺氧缺血，造成腦血流動(dòng)力學(xué)改變和神經(jīng)功能缺損，進(jìn)而引發(fā)腦組織病變［8-9］。因此，恢復(fù)缺血區(qū)域腦血液供應(yīng)及腦血流動(dòng)力學(xué)對(duì)促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

依達(dá)拉奉是一種神經(jīng)保護(hù)藥物，能夠有效通過(guò)血-腦脊液屏障并清除氧自由基、改善腦細(xì)胞代謝及缺血區(qū)域微循環(huán)和血流量，進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制腦血管水腫的發(fā)生發(fā)展，有利于改善腦組織局部缺氧缺血程度，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［10-12］。為進(jìn)一步促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸、提高治療效果，臨床多采用聯(lián)合用藥治療缺血性腦卒中。參麥注射液源于《癥因脈治》中的參麥飲，其中紅參具有益氣固脫、補(bǔ)氣生津之功效，可大補(bǔ)元?dú)猓畸湺艽龠M(jìn)溶血素生成，從而抑制血栓形成及腦梗死進(jìn)展［13］。研究表明，參麥注射液能夠有效抑制血清炎性因子釋放，從而減少炎癥侵襲，防止血栓形成［14-15］。動(dòng)物研究證實(shí)，參麥注射液可有效清除氧自由基，保護(hù)腦卒中小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高免疫功能，進(jìn)而提高腦組織對(duì)缺氧缺血的耐受力、延緩或抑制神經(jīng)元凋亡、保護(hù)神經(jīng)功能［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，但兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液可發(fā)揮協(xié)同增效作用，有效提高老年缺血性腦卒中患者臨床療效，促進(jìn)患者腦組織神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較高。

血清Vaspin、Resistin水平是用于缺血性腦卒中病情評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)療效、轉(zhuǎn)歸的新指標(biāo)［17-18］。Vaspin是由脂肪細(xì)胞分泌的一種炎性因子，可通過(guò)抑制其他炎性因子分泌而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用。有研究指出，血清Vaspin水平降低與缺血性腦血管疾病相關(guān)，藥物干預(yù)或補(bǔ)充外源性Vaspin是治療缺血性腦血管疾病的新靶點(diǎn)和新方向［19-20］。Resistin是由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類(lèi)激素，可通過(guò)激發(fā)血管平滑肌細(xì)胞、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞功能而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，并能有效抑制脂蛋白與細(xì)胞膜中脂質(zhì)過(guò)氧化、準(zhǔn)確區(qū)分炎癥狀態(tài)［21］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清Vaspin水平高于對(duì)照組，血清Resistin水平低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液可有效提高老年缺血性腦卒中患者血清Vaspin水平，降低Resistin水平，對(duì)促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

表2 兩組患者治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（x±s，cm/s）Table 2 Comparison of cerebral hemodynamic index between the two groups before and after treatment

腦血流速度減慢是缺血性腦卒中的典型病理改變，可導(dǎo)致缺血性腦卒中病情進(jìn)展及不良預(yù)后。TCD能夠準(zhǔn)確反映缺血性腦卒中患者腦血管狀態(tài)，有助于指導(dǎo)患者臨床診斷、治療及預(yù)后評(píng)估［22］。研究表明，腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分有關(guān)，可用于顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)評(píng)估，并客觀反映側(cè)支循環(huán)代償和血管再通情況，從而輔助醫(yī)生制定有效的治療方案［23-24］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后Vp、Vm快于對(duì)照組，DVp、DVm小于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液可有效提高老年缺血性腦卒中患者腦血流速度，減小不對(duì)稱(chēng)性，從而糾正患者腦血流動(dòng)力學(xué)異常，改善缺血區(qū)腦血流供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述，依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液治療老年缺血性腦卒中患者的臨床療效確切，可有效提高血清Vaspin水平，降低血清Resistin水平，改善腦血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量有限，研究結(jié)果及結(jié)論仍有待于擴(kuò)大樣本量、行多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證，而依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合參麥注射液治療老年缺血性腦卒中患者的長(zhǎng)期療效也有待于進(jìn)一步觀察。