甲鈷胺聯合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效及其對內質網應激標志蛋白和頸動脈內膜中層厚度的影響

李濤，李靚，楊景美

高血壓可導致血管內皮功能紊亂，且血壓與血管內皮損傷程度呈正相關；此外，大部分高血壓患者同型半胱氨酸（Hcy）水平高，可進一步激活機體氧化應激反應，破壞血管內皮功能，促進動脈粥樣硬化，激活內質網應激反應［1-2］。研究表明，Hcy水平升高可使微血管狹窄、變厚及血液處于高凝狀態，進而增加頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），加重炎性反應和血管內皮功能障礙［3］。因此，在常規降壓藥物（包括鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等）基礎上需對高血壓患者血管內皮功能紊亂、高Hcy水平進行調控，以達到改善疾病狀態，提高降壓效果的目的。有研究表明，在常規降壓藥物治療基礎上使用阿托伐他汀可明顯降低高血壓患者血壓，同時還能改善患者血管內皮功能，延緩動脈粥樣硬化進程，進而改善內環境，緩解內質網應激反應［4］，但該藥對Hcy水平的影響還有待進一步探究。甲鈷胺作為內源性輔酶B12，可有效降低Hcy水平，減輕血管內皮損傷［5］，但目前關于甲鈷胺聯合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的研究報道并不多見。本研究旨在分析甲鈷胺聯合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效及其對內質網應激標志蛋白和CIMT的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取攀鋼集團總醫院2016年10月—2018年8月收治的H型高血壓患者120例，均符合《中國高血壓防治指南2010》［6］中H型高血壓的診斷標準，舒張壓為90～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或收縮壓為140～160 mm Hg。排除標準：（1）合并嚴重腎、肝等重要臟器功能障礙者；（2）伴有精神性疾病者；（3）合并造血系統疾病及甲狀腺疾病者；（4）近1個月內服用葉酸或有高血壓服藥史者；（5）對本研究所用藥物不耐受、治療依從性較差者。（6）伴有繼發性高血壓、充血性心力衰竭、心臟瓣膜病者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組60例。對照組患者中男35例，女25例；平均年齡（53.4±5.9）歲；平均病程為（8.1±2.4）年。觀察組患者中男37例，女23例；平均年齡（53.7±6.2）歲；平均病程（7.7±2.3）年。對照組與觀察組患者性別（χ2=0.140）、年齡（t=0.262）、病程（t=-0.922）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經攀鋼集團總醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書，

1.2 方法 對照組患者均給予常規降壓治療，包括飲食控制、適量運動、使用降壓藥物（包括鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等），并給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20130129）20 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組治療基礎上給予甲鈷胺片（江蘇瑞年前進制藥有限公司生產，國藥準字H32020689）口服，0.5 mg/次，3次/d。兩組患者均持續治療3個月，治療期間密切關注血壓變化情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標準：治療后患者舒張壓下降至正常為顯效；治療后患者舒張壓下降10～19 mm Hg或下降＜10 mm Hg但已降至正常為有效；治療后患者血壓下降或未達到以上標準則為無效［6］。

1.3.2 炎性因子、血管內皮功能指標、Hcy、內質網應激標志蛋白 分別于治療前后早晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑13 cm），留取上清液并置于-70 ℃下保存待測；白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）進行檢測，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；內皮素（ET）采用貝克曼發光免疫法進行檢測，試劑盒購自解放軍總醫院科技開發中心；一氧化氮（NO）采用硝酸還原酶法進行檢測，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；Hcy采用循環酶法進行檢測，試劑盒購自北京九強公司生物科技公司；內質網應激標志蛋白〔肌醇依賴酶1α（IRE1α）、內質網氧化還原酶1-Lα（Ero1-Lα）、蛋白激酶R樣內質網激酶（PERK）、免疫球蛋白重鏈結合蛋白（BiP）〕水平采用細胞免疫化學熒光法進行檢測，以光密度值表示。

1.3.3 CIMT 分別于治療前后采用彩色經顱多普勒超聲儀（美國SEQUOIA512型）掃查兩組患者頸內外動脈長軸、短軸切面以及頸總動脈全程，同時于心室舒張期、側頸動脈分叉近端下方約1 cm處測量長軸切面最厚處，測量3個心動周期，記錄CIMT并計算其平均值。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生，包括肌痛、皮疹、腹瀉、惡心等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析，年齡、病程、炎性因子、血管內皮功能指標、Hcy、內質網應激標志蛋白屬計量資料，以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；性別、不良反應屬計數資料，采用χ2檢驗；臨床療效屬等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.060，P=0.040，見表1）。

2.2 炎性因子 對照組與觀察組患者治療前IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血管內皮功能指標及Hcy 對照組與觀察組患者治療前ET、NO、Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后ET、Hcy水平較降低，NO水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 內質網應激標志蛋白 對照組與觀察組患者治療前IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 CIMT 治療前對照組患者CIMT為（1.54±0.13）mm，觀察組患者為（1.57±0.12）mm；治療后對照組患者CIMT為（1.23±0.09）mm，觀察組患者為（1.10±0.08）mm。治療前對照組與觀察組患者CIMT比較，差異無統計學意義（t=1.313，P=0.219）；與對照組比較，觀察組患者治療后CIMT減小，差異有統計學意義（t=8.362，P＜0.01）。

2.6 不良反應 治療期間對照組患者不良反應發生率為11.7%，觀察組為15.0%；對照組與觀察組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.290，P=0.591，見表5）。兩組患者不良反應較輕，經停藥或對癥治療后均完全消失。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（x±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能指標、Hcy水平比較（x±s）Table 3 Comparison of lindicators of vascular endothelial function and Hcy between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療期間不良反應情況（例）Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

高血壓是導致心腦血管疾病的常見危險因素，長期高血壓可引起慢性腎臟病、心力衰竭、腦卒中等高危并發癥；H型高血壓指伴有高同型半胱氨酸血癥的原發性高血壓，約占高血壓的75%［7-8］。Hcy是蛋氨酸在細胞內的代謝中間產物，其水平升高可引起血管內皮損傷并促進動脈粥樣硬化，繼而引起高脂血癥、外周血管疾病、神經退行性疾病［9］。甲鈷胺作為內源性輔酶B12，可通過調控蛋氨酸合成而有效降低血漿Hcy水平，減輕血管內皮損傷，減小血管內膜厚度［10］。目前，臨床上有效控制患者血壓的治療方案較多，但對高血壓引起的血管內皮損傷、氧化應激反應及炎性反應則需服用他汀類藥物進行控制。阿托伐他汀具有抗炎、保護血管內皮功能等作用，并可通過抑制肝臟合成膽固醇而促進低密度脂蛋白的攝取、分解及代謝，從而抑制動脈粥樣硬化、降低血脂，同時還可降低血管炎性因子水平，進而發揮抗炎和降壓作用［9-11］。

表4 兩組患者治療前后內質網應激標志蛋白水平比較（x±s）Table 4 Comparison of endoplasmic reticulum stress marker proteins between the two groups before and after treatment

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組患者臨床療效較優，IL-1β、IL-6、TNF-α、ET水平降低，NO水平升高，CIMT減小，提示甲鈷胺聯合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效較好，可有效減輕患者炎性反應，改善患者血管內皮功能，降低動脈粥樣硬化程度，分析其作用機制可能是：甲鈷胺聯合阿托伐他汀可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶而抑制內源性膽固醇合成，降低血脂，抑制動脈粥樣硬化和斑塊氧化應激反應，進而減輕血管內皮損傷和炎性反應［9］。

有研究表明，高血壓患者體內會大量分泌ET，進而造成血管內皮功能紊亂，引起內質網應激反應，而內質網持續應激可激活凋亡信號通路并誘導細胞凋亡，同時高血壓伴高水平Hcy還可直接損傷神經元的蛋白質、核酸等，最終導致細胞壞死［12-13］。有研究表明，內質網應激反應可調控血管內皮細胞功能，從而參與動脈粥樣硬化過程，BiP是內質網穩態感受器，可與IRE1α、Ero1-Lα、PERK等結合，但當患者血管內皮功能紊亂時，內質網穩態失衡，BiP與IRE1α、Ero1-Lα、PERK解離，未折疊蛋白與BiP結合，進而導致內質網應激標志蛋白游離水平增加［14］。本研究結果顯示，與對照組患者比較，觀察組患者治療后IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平降低，表明甲鈷胺聯合阿托伐他汀可有效降低H型高血壓患者內質網應激標志蛋白水平，有效修復血管內皮功能，與JIA等［14］研究結果一致。本研究結果還顯示，對照組與觀察組患者治療期間不良反應發生率間無統計學差異，提示甲鈷胺聯合阿托伐他汀并未增加H型高血壓患者不良反應發生風險。

綜上所述，甲鈷胺聯合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效較好，可有效減輕患者炎性反應，改善患者血管內皮功能，降低Hcy水平、內質網應激標志蛋白水平及CIMT，且安全性較高；但本研究觀察時間較短，樣本量較小，而甲鈷胺聯合阿托伐汀降低內質網應激標志蛋白水平的作用機制等需進一步研究。