養(yǎng)血清腦顆粒治療慢性腦供血不足患者的臨床療效及其對(duì)認(rèn)知功能、血流動(dòng)力學(xué)、血管儲(chǔ)備功能的影響

古誠(chéng)，胡杰，呂祥龍

慢性腦供血不足（CCCI）是缺血性腦血管疾病患者最容易出現(xiàn)的癥狀，指老年或老年前期由于腦動(dòng)脈循環(huán)障礙引起的頭重、頭暈等自覺(jué)癥狀波動(dòng)性消長(zhǎng)，但卻沒(méi)有明顯的局灶神經(jīng)損傷表現(xiàn)，影像學(xué)檢查如顱腦CT等也未發(fā)現(xiàn)血管性或器質(zhì)性疾病［1］。研究表明，長(zhǎng)時(shí)間的CCCI會(huì)導(dǎo)致患者腦組織出現(xiàn)慢性血液缺乏癥狀，進(jìn)而誘發(fā)各種嚴(yán)重?fù)p傷，可降低認(rèn)知功能［2］。CCCI病理發(fā)展過(guò)程與頸動(dòng)脈斑塊、血管內(nèi)皮功能、血流動(dòng)力學(xué)及血管儲(chǔ)備功能有關(guān)［3-4］。本研究旨在觀察養(yǎng)血清腦顆粒治療CCCI患者的臨床療效，并探討其對(duì)認(rèn)知功能、血流動(dòng)力學(xué)、血管儲(chǔ)備功能等的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞45歲；（2）具有慢性腦部血液供應(yīng)缺乏的臨床癥狀；（3）大腦未出現(xiàn)局灶神經(jīng)損傷病灶，影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)血管性或?qū)嵸|(zhì)性器官惡化；（4）意識(shí)清醒，能積極配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)以下臨床癥狀：眼部癥狀、因外部傷害造成的頭沉、頭暈和頭痛等；（2）感染性疾病、頸椎病、前庭迷路類(lèi)疾病；（3）免疫功能差，出血風(fēng)險(xiǎn)高；（4）精神疾病、正在進(jìn)行抗焦慮或抑郁治療、情感表達(dá)障礙、溝通能力和聽(tīng)力有嚴(yán)重問(wèn)題；（5）心、肺、肝、腎等重要器官出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題。

1.2 一般資料 選取2016年6月-2019年2月于滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的CCCI患者84例，均符合CCCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組42例。對(duì)照組患者中男20例，女22例；平均年齡（68.2±4.2）歲；病程2～7年，平均病程（4.1±2.7）年；體 質(zhì) 指 數(shù)（BMI）21.1～26.9 kg/m2，平 均BMI（23.7±1.6）kg/m2；基礎(chǔ)疾病：糖尿病12例，冠心病6例，血脂紊亂17例，高血壓20例。治療組患者中男22例，女20例；平均年齡（66.3±3.2）歲；病程2～9年，平均病程（4.4±3.2）年；BMI 20.9～25.3 kg/m2，平均BMI（23.3±1.4）kg/m2；基礎(chǔ)疾病：糖尿病10例，冠心病12例，血脂紊亂28例，高血壓12例。兩組患者性別（χ2=0.036）、年齡（t=1.478）、病程（t=0.126）、BMI（t=1.396）、糖尿病發(fā)生率（χ2=0.246）、冠心病發(fā)生率（χ2=2.545）、血脂紊亂發(fā)生率（χ2=2.791）、高血壓發(fā)生率（χ2=3.231）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者口服尼莫地平片（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022821）20 mg，2次/d，阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）0.1 g，1次/d，靜脈注射鹽酸倍他司汀氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023724）20 mg，1次/d；同時(shí)患有糖尿病、高血壓、心臟病或高脂血癥者給予對(duì)癥治療。治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予養(yǎng)血清腦顆粒（天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023724），首次服用量為8 g，之后服用量為4 g，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 根據(jù)兩組患者治療后的癥狀變化評(píng)價(jià)臨床療效：痊愈：頭重、頭暈等癥狀及相關(guān)體征完全恢復(fù)正常；顯效：頭重、頭暈等癥狀及相關(guān)體征基本緩解；有效：頭重、頭暈等癥狀及相關(guān)體征有效緩解，不影響正常生活、工作；無(wú)效：頭暈、頭重等癥狀及相關(guān)體征無(wú)變化或出現(xiàn)加重。

1.4.2 認(rèn)知功能 分別于治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［6］評(píng)價(jià)兩組患者認(rèn)知功能，該量表包含視空間執(zhí)行功能、語(yǔ)言能力、記憶力、抽象思維、注意力、延時(shí)記憶計(jì)算力及定向力7項(xiàng)，滿(mǎn)分30分，以總分＞26分為認(rèn)知功能正常，當(dāng)受教育年限未超過(guò)12年時(shí)，則多加1分。

1.4.3 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后采用經(jīng)顱多普勒超聲檢查兩組患者腦血管，記錄兩組患者大腦中動(dòng)脈（包括左大腦中動(dòng)脈和右大腦中動(dòng)脈）、基底動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）及腦血管血流速度（Vm），記錄腦血管Vm異常個(gè)數(shù)（Vm異常標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)［7］）。

1.4.4 血管儲(chǔ)備功能指標(biāo) 分別于治療前后采用經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測(cè)血管儲(chǔ)備功能，具體如下：兩組患者于平靜狀態(tài)下吸氣后即刻屏氣，時(shí)間一般應(yīng)超過(guò)15 s（具體時(shí)間根據(jù)患者耐受力調(diào)整），注意觀察頻譜變化，結(jié)束后觀察患者相關(guān)頻譜，計(jì)算憋氣時(shí)長(zhǎng)，短暫休息后再重復(fù)上述操作，記錄屏氣指數(shù)（BHI）、阻力指數(shù)（RI）。

1.4.5 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）、斑塊個(gè)數(shù)及斑塊面積 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲檢測(cè)兩組患者CIMT、斑塊個(gè)數(shù)及斑塊面積，CIMT指頸動(dòng)脈中層外膜邊緣距管腔內(nèi)膜邊緣的長(zhǎng)度，分別從長(zhǎng)軸和短軸各切面測(cè)量頸總動(dòng)脈及其分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈，取最厚處記錄為CIMT［8］，CIMT介于0.5～1.0 mm為正常，≥1.0 mm為早期動(dòng)脈硬化，＞1.2 mm為斑塊形成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=7.721，P=0.005，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 認(rèn)知功能 治療前對(duì)照組患者M(jìn)oCA評(píng)分為（21.14±3.17）分，治療組患者為（20.60±3.26）分；治療后對(duì)照組患者M(jìn)oCA評(píng)分為（23.52±2.55）分，治療組患者為（24.79±2.29）分。兩組患者治療前MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.780，P=0.438）；治療組患者治療后MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.386，P=0.019）。

2.3 PI 兩組患者治療前后左大腦中動(dòng)脈、右大腦中動(dòng)脈PI及治療前基底動(dòng)脈PI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后基底動(dòng)脈PI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 腦血管Vm 兩組患者治療前Vm增快及減慢的腦血管Vm比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后Vm增快及減慢的腦血管Vm恢復(fù)正常率高于對(duì)照組，Vm增快的腦血管Vm慢于對(duì)照組，Vm減慢的腦血管Vm快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3～4）。

2.5 BHI、RI 治療前兩組患者BHI、RI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后BHI高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

2.6 CIMT、斑塊數(shù)量及斑塊面積 對(duì)照組、治療組患者分別注：Vm=血流速度；a為χ2值有22例、25例存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。治療前兩組患者CIMT、斑塊數(shù)量、斑塊面積及治療后斑塊數(shù)量、斑塊面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后CIMT小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

表2 兩組患者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈PI比較（x±s）Table 2 Comparison of PI of bilateral middle cerebral artery and basilar artery between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后Vm增快的腦血管Vm及Vm恢復(fù)正常率比較Table 3 Comparison of Vm of cerebral vessel with increased Vm recovery rate of cerebral vessel between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后Vm減慢的腦血管Vm及Vm恢復(fù)正常率比較Table 4 Comparison of Vm of cerebral vessel with decreased Vm recovery rate of cerebral vessel between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后BHI、RI比較（x±s）Table 5 Comparison of BHI and RI of between the two groups before and after treatment

3 討論

CCCI被認(rèn)為是腦梗死的前期狀態(tài)，其在1990年被日本研究人員發(fā)現(xiàn)并被不斷研究［9］。CCCI指各種原因引起的腦血管病變導(dǎo)致腦組織處于慢性、持續(xù)性低灌注引發(fā)腦功能障礙但不具有局灶體征，主要臨床癥狀為頭痛、頭暈、頭重等，且影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)其他器官或血管發(fā)生病變。CCCI主要病理改變是小動(dòng)脈彌漫性硬化、因血管狹窄或斑塊生成而造成腦動(dòng)脈粥樣硬化、微動(dòng)脈玻璃樣病變［10］。研究表明，長(zhǎng)時(shí)間CCCI會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，易引起缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作等，是慢性隱匿性顱腦疾病如Binswanger病、腦白質(zhì)疏松、血管性癡呆等發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。當(dāng)腦組織出現(xiàn)慢性血液供應(yīng)缺乏時(shí)，會(huì)造成腦細(xì)胞缺氧和缺血，并可通過(guò)免疫炎性反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等誘導(dǎo)腦細(xì)胞氧自由基增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、壞死，損傷神經(jīng)功能［11］。有研究表明，CCCI早期病情是可逆的，可通過(guò)提高腦組織血流量、氧濃度而恢復(fù)損傷的神經(jīng)組織，保護(hù)殘存的神經(jīng)功能，提高腦灌注并改善認(rèn)知功能［12］。

表6 兩組患者治療前后CIMT、斑塊數(shù)量及斑塊面積比較（x±s）Table 6 Comparison of CIMT，number and area of plaques between the two groups before and after treatment

養(yǎng)血清腦顆粒能夠抗氧化、恢復(fù)損傷的神經(jīng)元，可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集而預(yù)防血栓形成、降低血液黏稠度、恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)、舒張血管平滑肌并增加腦血流量［13-14］。養(yǎng)血清腦顆粒中的當(dāng)歸主要有效成分阿魏酸能有效抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、擴(kuò)張腦血管、改善腦微循環(huán)、提高腦血流灌注［15］；川芎有效成分川芎嗪可有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能［16-17］；白芍主要有效成分芍藥苷能夠改善免疫功能并保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高大腦局部血流量［18］；熟地黃可增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶作用，并可清除血液中的過(guò)氧化脂質(zhì)等自由基，降低細(xì)胞衰老速度［19］；珍珠母能夠改善運(yùn)動(dòng)能力及記憶力；決明子主要成分蒽醌類(lèi)具有降血脂、降血壓和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［20］。

經(jīng)顱多普勒超聲能直接反映腦血管血流狀態(tài)，Vm可反映搏動(dòng)性血液的供應(yīng)情況［21-22］；PI可反映腦血管順應(yīng)性、腦組織血流灌注狀態(tài)的變化，并與RI呈正比，與腦血管儲(chǔ)備功能呈反比［23-24］，而血管儲(chǔ)備功能與BHI呈正比［25］。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后MoCA評(píng)分、Vm增快及減慢的腦血管Vm恢復(fù)正常率、BHI高于對(duì)照組，基底動(dòng)脈PI、RI低于對(duì)照組，Vm增快的腦血管Vm慢于治療組，Vm減慢的腦血管Vm快于對(duì)照組，CIMT小于對(duì)照組，提示養(yǎng)血清腦顆粒治療CCCI患者的臨床療效確切，可有效改善患者認(rèn)知功能、血流動(dòng)力學(xué)及血管儲(chǔ)備功能，降低CIMT；但本研究為單中心研究、觀察時(shí)間較短、樣本量較小，且未對(duì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄、分析，而養(yǎng)血清腦顆粒改善CCCI患者認(rèn)知功能的具體作用機(jī)制等還有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步研究。