單側頸內動脈狹窄患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平變化及其與腦血流灌注、認知功能的相關性研究

胡晨，董瑞芳，史方堃

頸動脈是將心臟血液輸送至頭面頸的主要血管，流行病學調查結果顯示，每100人中約4.2人患有輕中度頸內動脈狹窄（狹窄率＜70%），約1.7人患有重度頸內動脈狹窄（狹窄率≥70%），但部分輕中度患者無明顯臨床癥狀，易被忽視［1］。認知障礙泛指各種原因所致不同程度認知功能損傷，包括語言、學習、記憶、執行力、注意力、視空間等，且癥狀多呈進展性加重，嚴重者可導致癡呆［2］，但目前并沒有公認的有效治療方法。研究表明，頸內動脈狹窄與認知障礙有關［3-4］，因此及早發現頸內動脈狹窄并及時治療非常重要，也可能會成為預防及治療認知障礙的新靶點。甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3），具有調節生長發育及物質代謝等作用［5］。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）由腦垂體分泌，是調控甲狀腺生長和功能的一種糖蛋白激素。研究表明，甲狀腺功能減退癥與冠心病的發生有關，TSH與動脈粥樣硬化有關［6］。本研究旨在分析單側頸內動脈狹窄患者血清游離三碘甲狀腺原酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平變化及其與腦血流灌注、認知功能的相關性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2018年7月滄州市中心醫院收治的單側頸內動脈狹窄患者100例作為研究組，均經頸部血管彩超及顱腦磁共振成像（MRI）、顱腦CT血管造影（CTA）或顱腦磁共振血管造影（MRA）檢查確診；根據北美癥狀性頸動脈狹窄內膜切除試驗［7］計算頸內動脈狹窄率，即頸內動脈狹窄率=（狹窄遠端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄遠端正常血管直徑×100%；100例單側頸內動脈狹窄患者中輕度狹窄（狹窄率＜30%）24例，中度狹窄（30%≤狹窄率＜70%）57例，重度狹窄（狹窄率≥70%）19例。另選取同期在本院門診體檢者100例作為對照組。符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》中的倫理學原則，本研究經滄州市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，所有受試者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）患者為右利手；（2）自愿配合所有檢查及量表調查或評估；（3）臨床資料完整；（4）缺血指數量表（HIS）評分≥7分。排除標準：（1）伴有失語、聽力障礙、意識障礙、精神分裂癥及精神疾病史者；（2）中樞神經系統病變、顱腦創傷、腫瘤、感染、代謝疾病及營養障礙性腦病等原因所致癡呆者；（3）合并心房顫動者；（4）合并嚴重心、肺等重要臟器功能障礙者；（5）非患側頸內動脈狹窄率≥50%者。

1.3 一般資料及實驗室檢查指標 收集所有受試者一般資料，包括性別、年齡、吸煙（吸煙支數≥400支/年）情況、高血壓發生情況、體質指數（BMI）。所有受試者禁食12 h后晨起（8:00～10:00）空腹下抽取靜脈血10 ml，室溫靜置30 min，3 500 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），收集上清液并置于-80 ℃環境中保存待檢；采用電化學發光法檢測血清TSH、FT3、FT4水平；采用日立7600A-020全自動生化分析儀檢測血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平；采用微柱層析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，儀器為日本東曹/TOSOH生物科技有限公司生產的HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀。

1.4 腦血流灌注指標 采用SIEMENS 128雙螺旋CT對研究組患者進行全腦掃描，采用EZEM高壓注射器經肘靜脈以6 ml/s速率注射對比劑碘帕醇（370 mg I/ml ）50 ml，之后立即以5 ml/s速率注射0.9%氯化鈉注射液30 ml。注射對比劑的同時進行動態掃描，參數設置：電壓80 kV，電流150 mA，掃描層厚5 mm，覆蓋范圍16 cm，掃描總時間60.17 s，共獲得400幀圖像。原始數據采用Vitrea fx軟件后進行處理，可同時得到平掃CT圖像、血管圖像、灌注圖像。記錄感興趣區及鏡面對稱區腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過時間（mean transit time，MTT）及平均達峰時間（time to peak，TTP）；分別以感興趣區參數值/對側區各參數值得到相對腦血容量（rCBV）、相對腦血流量（rCBF）、相對平均通過時間（rMTT）、相對平均達峰時間（rTTP）。

1.5 認知功能 由專業的臨床醫師根據蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）通過雙盲法評價研究組患者認知功能，量表總分30分，以MoCA評分≥26分為認知功能正常，＜26分為認知障礙。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；血清FT3、FT4水平與rMTT、rTTP及MoCA評分相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與研究組受試者一般資料和實驗室檢查指標比較 對照組與研究組受試者性別、年齡、吸煙率、高血壓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者BMI及血清TSH、TG、TC、HbA1c水平高于對照組，血清FT3、FT4水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同頸內動脈狹窄程度患者血清TSH、FT3、FT4水平比較 不同頸內動脈狹窄程度患者血清TSH水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同頸內動脈狹窄程度患者血清FT3、FT4水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；重度頸內動脈狹窄患者血清FT3、FT4水平低于輕、中度頸內動脈狹窄者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同頸內動脈狹窄程度患者腦血流灌注指標及MoCA評分比較 不同頸內動脈狹窄程度患者rCBF、rCBV比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同頸內動脈狹窄程度患者rMTT、rTTP及MoCA評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；中、重度頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP長于輕度頸內動脈狹窄者，MoCA評分低于輕度狹窄組者，差異有統計學意義（P＜0.05）；重度頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP長于中度頸內動脈狹窄者，MoCA評分低于中度頸內動脈狹窄者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 對照組與研究組受試者一般資料和實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between control group and study group

表2 不同頸內動脈狹窄程度患者血清TSH、FT3、FT4水平比較（x± s）Table 2 Comparison of serum levels of TSH，FT3 and FT4 in patients with different degrees of internal carotid stenosis

表3 不同頸內動脈狹窄程度患者腦血流灌注指標及MoCA評分比較（x± s）Table 3 Comparison of indicators of cerebral blood flow perfusion and MoCA score in patients with different degrees of internal carotid stenosis

2.4 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清FT3水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT（r=-0.402）、rTTP（r=-0.443）呈負相關（P＜0.05，見圖1），血清FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT（r=-0.410）、rTTP（r=-0.453）亦呈負相關（P＜0.05，見圖2）；血清FT3（r=0.406）、FT4（r=0.403）水平與單側頸內動脈狹窄患者MoCA評分呈正相關（P＜0.05，見圖3）。

圖1 血清FT3水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlations of serum FT3 level with rMTT and rTTP in patients with unilateral internal carotid stenosis

3 討論

動脈粥樣硬化是導致頸內動脈狹窄的常見原因，而部分輕中度頸內動脈狹窄患者無明顯臨床癥狀，易被忽視。有臨床表現的頸內動脈狹窄患者稱為“癥狀性頸內動脈狹窄”，多與腦缺血有關，其主要臨床表現為頭暈、意識障礙、定向力減退，偏身麻木或無力等［8］。研究表明，重度頸內動脈狹窄患者即使采取有效治療暫時控制病情，但2年內腦缺血發生率依然高達26%以上，而≥60%的腦梗死是由頸內動脈狹窄導致的［9］；此外，頸內動脈狹窄患者腦血流動力改變還與血管狹窄程度及側支循環形成有關［9-10］。

有研究表明，FT3水平降低與冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病有關，低T3綜合征是腦血管疾病和不良預后的危險因素［11］。趙靜等［6］研究表明，TSH水平升高是導致頸內動脈中內膜增厚的主要原因。GON等［12］研究表明，甲狀腺激素升高則右頸內動脈出現狹窄并在其分支眼動脈后閉塞。本研究結果顯示，研究組患者血清TSH水平高于對照組，FT3、FT4水平低于對照組；提示TSH、FT3及FT4水平與單側頸內動脈狹窄有關，分析其可能是：TSH水平升高可通過多個靶點及信號通路直接導致脂質代謝紊亂，并與血管內皮細胞上促甲狀腺激素受體結合，調控一氧化氮合成，進而改變血管內皮結構和功能，促進動脈粥樣硬化進展；此外，TSH水平升高還可激活凝血因子，導致凝血及纖溶系統失衡，進而增加出血及血栓形成風險。本研究結果顯示，重度頸內動脈狹窄患者血清FT3、FT4水平低于輕、中度頸內動脈狹窄患者，提示血清FT3、FT4水平與單側頸內動脈狹窄程度有關，且狹窄程度越輕則血清FT3、FT4水平也越低，但其具體機制仍需進一步深入探討。

圖2 血清FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP相關性的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlations of serum FT4 level with rMTT and rTTP in patients with unilateral internal carotid stenosis

圖3 血清FT3、FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者MoCA評分相關性的散點圖Figure 3 Scatter plot for correlations of serum level of FT3 and FT4 with MoCA score in patients with unilateral internal carotid stenosis

宇輝等［13］研究表明，中、重度無癥狀頸內動脈狹窄患者存在視空間和執行力、注意力和延遲回憶功能受損。JACKSON等［14］研究表明，無癥狀與有癥狀頸內動脈狹窄患者均表現為語言、運動功能受損。杜娟等［15］研究表明，認知障礙組CT灌注成像rMTT、rTTP延長。本研究結果顯示，中、重度頸內動脈狹窄患者MoCA評分低于輕度頸內動脈狹窄患者，rMTT、rTTP長于輕度頸內動脈狹窄患者；重度頸內動脈狹窄患者MoCA評分低于中度頸內動脈狹窄患者，rMTT、rTTP長于中度頸內動脈狹窄患者，提示頸內動脈狹窄程度與認知功能及腦血流灌注有關，其原因可能是：頸內動脈狹窄引起腦低灌注，而腦長期低灌注可引起腦代謝障礙并導致腦認知區域損傷，進而降低患者認知功能。本研究結果還顯示，研究組患者血清FT3水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP呈負相關，血清FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP呈負相關；研究組患者血清FT3、FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者MoCA評分呈正相關，提示單側頸內動脈狹窄患者血清FT3、FT4水平降低可能與單側頸內動脈狹窄患者血流灌注減慢、認知障礙有關。

綜上所述，單側頸內動脈狹窄患者血清FT3、FT4水平較低，且頸內動脈狹窄程度越重則血清FT3、FT4水平越低；血清FT3、FT4水平與單側頸內動脈狹窄患者rMTT、rTTP呈負相關，與MoCA評分呈正相關；但本研究樣本量小，未對引起認知障礙的影響因素進行分析，后期應擴大樣本量及研究范圍以進一步深入探究。

作者貢獻：胡晨進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；董瑞芳進行試驗實施、評估、資料收集；史方堃進行質量控制。

本文無利益沖突。