小兒危重癥病例評(píng)分聯(lián)合血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1、涎液化糖鏈抗原-6水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

彭亮，喬婕，鄭成東，黃建玲

肺炎是小兒常見(jiàn)病、多發(fā)病，致死率較高。據(jù)報(bào)道，我國(guó)小兒重癥肺炎患病率達(dá)7%～13%，死亡人數(shù)約200萬(wàn)［1］。重癥肺炎可導(dǎo)致機(jī)體缺氧，易并發(fā)膿毒血癥、彌漫性血管內(nèi)凝血、心力衰竭等嚴(yán)重疾病，甚至導(dǎo)致患兒死亡，因此依據(jù)病情優(yōu)化治療方案對(duì)改善患兒預(yù)后尤為重要。目前，腦鈉肽、D-二聚體、小兒危重癥病例評(píng)分（pediatric critical illness score，PCIS）等常用于評(píng)估重癥肺炎患兒預(yù)后，但單一指標(biāo)預(yù)測(cè)效果欠佳，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合已成為目前研究趨勢(shì)［2］。PCIS是評(píng)估兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit，PICU）患兒病情的主要量表，具有操作簡(jiǎn)單、方便、有效等特點(diǎn)，但不適用于單臟器功能衰竭患兒，且其對(duì)疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存一定爭(zhēng)議［3］。可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor on myeloid cells-1，sTREM-1）是炎性反應(yīng)的始動(dòng)因子，可通過(guò)誘導(dǎo)炎性因子生成、影響宿主對(duì)微生物的應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大［4］。血清涎液化糖鏈抗原-6（krebsvon den lungen-6，KL-6）是細(xì)菌性毒素、病毒血癥等肺組織炎性反應(yīng)刺激生成的一種糖蛋白，與肺泡上皮細(xì)胞受損程度及再生相關(guān)［5］。PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平均與肺炎發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可用于評(píng)估肺炎患兒病情。本研究旨在分析PCIS聯(lián)合血清sTREM-1、KL-6水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013修訂）》［6］中的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≤18歲；（3）臨床資料完整；（4）PICU入住時(shí)間≥24 h，且配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期接受免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者；（2）合并慢性心功能不全、先天性凝血功能障礙或原發(fā)性出凝血疾病者；（3）異物吸入或合并支氣管哮喘、結(jié)核、支氣管肺發(fā)育不全者；（4）合并皮膚感染、腸道感染者；（5）過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 研究對(duì)象 選取2017年1月—2018年5月三二〇一醫(yī)院PICU收治的重癥肺炎患兒120例，其中男72例，女48例；年齡0.5～14.0歲，平均年齡（1.8±0.5）歲；合并癥：心力衰竭41例，膿毒血癥31例；疾病嚴(yán)重程度：非危重癥（PICS＞90分）63例，危重癥（PICS為70～90分）42例，極危重癥（PICS＜70分）15例。根據(jù)隨訪3～6個(gè)月預(yù)后將所有患兒分為預(yù)后良好組（痊愈出院或存活且未遺留后遺癥，n=75）和預(yù)后不良組（死亡或存活但遺留后遺癥，n=45）。本研究經(jīng)三二〇一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 兩組患兒入院后，常規(guī)記錄其性別、年齡、病程、血尿常規(guī)等基本資料，并針對(duì)性給予抗感染、氧氣吸入、對(duì)癥支持治療等。

1.4 觀察指標(biāo) （1）收集兩組患兒的一般資料（包括性別、年齡、合并癥、疾病嚴(yán)重程度等）；兩組患兒進(jìn)入PICU后，24 h監(jiān)測(cè)其呼吸頻率、心率、動(dòng)脈血氧分壓、pH值、尿素氮/血肌酐、血鉀、血鈉、血紅蛋白等，并依據(jù)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行PICS。（2）兩組患兒進(jìn)入PICU 24 h內(nèi)取肘靜脈血5 ml，置于抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，取上清液。采用放射免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sTREM-1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清KL-6水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)賽默飛世爾科技公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x± s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；重癥肺炎患兒預(yù)后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料、呼吸頻率、心率、PICS及血清sTREM-1、KL-6水平比較 兩組患兒性別、年齡、心力衰竭發(fā)生率、呼吸頻率及心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后良好組患兒膿毒血癥發(fā)生率及血清sTREM-1、KL-6水平低于預(yù)后不良組，疾病嚴(yán)重程度輕于預(yù)后不良組，PICS高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 以PCIS（賦值：≤79.4分=1，＞79.4分=2）、血清sTREM-1水平（賦值：≤16.9 μg/L=1，＞16.9 μg/L=2）、血清KL-6水平（賦值：≤3.9 U/ml=1，＞3.9 U/ml=2）為自變量，以重癥肺炎患兒預(yù)后為因變量（賦值：良好=1，不良=2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平是重癥肺炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 重癥肺炎患兒預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of prognosis in children with severe pneumonia

2.3 ROC曲線 ROC曲線顯示，PCIS預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.790〔95%CI（0.705，0.874）〕，血清sTREM-1水平為0.803〔95%CI（0.722，0.885）〕，血清KL-6水平為0.764〔95%CI（0.674，0.853）〕，三者聯(lián)合為0.921〔95%CI（0.873，0.969）〕，見(jiàn)圖1、表3。

表3 PCIS和血清sTREM-1、KL-6水平及其三者聯(lián)合對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 Predictive value of PCIS，serum levels of sTREM-1 and KL-6，and combination of the above three on prognosis in children with severe pneumonia

圖1 PCIS和血清sTREM-1、KL-6水平及其三者聯(lián)合對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 1 ROC curve for PCIS，serum levels of sTREM-1 and KL-6，and combination of the above three in predicting prognosis in children with severe pneumonia

表1 兩組患兒一般資料、呼吸頻率、頻率、PICS及血清sTREM-1、KL-6水平比較Table 1 Comparison of general information，respiratory rate，heart rate，PICS and serum levels of sTREM-1，KL-6 between the two groups

3 討論

肺炎發(fā)病迅速、治療難度較大，是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的首要原因。機(jī)體感染病原體后開(kāi)始啟動(dòng)免疫應(yīng)答，激活大量炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致臟器功能損傷，病情惡化，因此炎性因子是評(píng)估重癥肺炎患兒病情和預(yù)后的重要指標(biāo)［7］。重癥肺炎感染病原體種類多，微生物學(xué)檢測(cè)特異性低，且機(jī)體免疫應(yīng)答激活后免疫反應(yīng)降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，導(dǎo)致炎性反應(yīng)程度難以判斷，因此單一炎性因子對(duì)重癥肺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較低［8］。目前，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合已成為評(píng)估重癥肺炎患兒預(yù)后的重要方式之一。

PCIS是綜合評(píng)估呼吸頻率、血紅蛋白、pH值、血肌酐等臨床指標(biāo)，可反映患兒全身臟器狀態(tài)，具有操作簡(jiǎn)單、有效、方便、客觀等優(yōu)勢(shì)，目前常用于肺炎［9］、手足口病［10］等重癥疾病的評(píng)估和預(yù)后判斷。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組患兒PCIS高于預(yù)后不良組；PCIS是重癥肺炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且其預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.790〔95%CI（0.705，0.874）〕，與郭瑋等［11］研究結(jié)果一致。但PCIS不適用于單個(gè)臟器功能衰竭患兒，而重癥肺炎患兒臟器衰竭是由單個(gè)逐步向多個(gè)發(fā)展，因此早期應(yīng)用PCIS預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后易出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性。

sTREM-1是觸發(fā)受體1的可溶性形式，其表達(dá)于巨噬細(xì)胞、CD單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面。sTREM-1的分泌及其與受體結(jié)合受髓系細(xì)胞受體（TREM）調(diào)節(jié)，可通過(guò)誘導(dǎo)下游產(chǎn)物磷酸化、刺激炎性因子釋放而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大。李冀等［12］研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)獲得性肺炎進(jìn)展為膿毒血癥時(shí)，血清sTREM-1水平升高；范春紅等［13］研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患兒血清sTREM-1水平升高；李瑞萍等［14］研究表明，血清sTREM-1水平與重癥肺炎患兒急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)，是患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。sTREM-1是評(píng)估重癥肺炎患兒病情的炎性因子，動(dòng)態(tài)觀察其水平變化有助于指導(dǎo)重癥肺炎患兒臨床治療和預(yù)后判斷。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組患兒血清sTREM-1水平低于預(yù)后不良組；血清sTREM-1水平是重癥肺炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且其預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.802〔95%CI（0.722，0.885）〕，提示血清sTREM-1水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但血清sTREM-1水平難以量化感染的嚴(yán)重程度，因此單獨(dú)用于重癥肺炎患兒預(yù)后預(yù)測(cè)具有一定局限性。

KL-6由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌，可作為肺泡上皮細(xì)胞損傷程度和再生的評(píng)估指標(biāo)，也是胸腺瘤的特異性標(biāo)志物［15］。柴玲彥等［16］研究表明，支原體肺炎患兒血清KL-6呈高表達(dá)，KL-6與肺組織感染密切相關(guān)，因此血清KL-6水平可評(píng)估肺部感染程度。郭彩云等［17］研究表明，血清KL-6水平可有效判斷病毒性肺炎患兒病情嚴(yán)重程度及評(píng)估患兒預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組患兒血清KL-6水平高于預(yù)后不良組；血清KL-6水平是重癥肺炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且其預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.764〔95%CI（0.674，0.853）〕，提示血清KL-6水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。針對(duì)重癥肺炎患兒，當(dāng)病原微生物感染肺組織時(shí)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞受損，代償性導(dǎo)致KL-6釋放并進(jìn)入肺泡腔，加重炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮損傷，肺泡毛細(xì)血管壁通透性增加，而KL-6通過(guò)血管壁進(jìn)入血液而導(dǎo)致血中KL-6水平升高。

本研究結(jié)果還顯示，PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.921〔95%CI（0.873，0.969）〕，提示PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平聯(lián)合對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，究其原因可能為三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合可優(yōu)劣互補(bǔ)，進(jìn)而提高重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，PCIS及血清sTREM-1、KL-6水平是重癥肺炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且三者聯(lián)合對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較高；但本研究樣本量較小，研究結(jié)果有待大樣本量的前瞻性、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：彭亮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)論文；喬婕進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋；鄭成東進(jìn)行論文的修訂；黃建玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)并監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。