納米碳淋巴示蹤在甲狀腺癌再次手術中的應用進展

趙婉君，付琳茹，羅 晗，茍澤輝，魏 濤，李志輝，龔日祥，朱精強※

(1.四川大學華西醫院 a.甲狀(旁)腺疾病外科診療中心，b.超聲影像科，成都 610041； 2.四川大學華西臨床醫學院，成都 610041)

近年來，甲狀腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢。我國國家癌癥中心統計數據顯示，2015年我國甲狀腺癌年齡標準化發病率已達90.0/100 000，其中女性年齡標準化發病率為67.9/100 000，位居女性最常見惡性腫瘤第九位，男女發病比例約為1∶3.06[1]。流行病學資料研究顯示，預計到2030年，甲狀腺癌將上升至全球女性惡性腫瘤的第二位，男性惡性腫瘤的第三位[2]。分化型甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的80%～90%，包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌以及髓樣癌[2]。

手術切除是甲狀腺癌確診后的常規治療手段，但甲狀腺癌的術后復發率及淋巴結轉移率均較高，可達5%～40%[3]。超聲和甲狀腺球蛋白監測對甲狀腺癌術后隨訪的敏感性較高，可在短時間內發現常規檢查無法發現的小復發灶。單獨131I放療對一些存在復發和轉移灶的甲狀腺患者有效，但30%的甲狀腺癌患者對單獨131I放療不敏感，可見，單獨131I放療對甲狀腺癌具有明顯的局限性[4]。美國甲狀腺協會指南認為，再次手術治療是復發甲狀腺癌的首選治療方案，且治療效果滿意[5]。

甲狀腺癌復發再次手術時，手術區域原有的解剖結構遭到破壞，前次手術的瘢痕組織及纖維結締組織增生導致再次手術難度增大、手術時間延長、術后并發癥發生率升高。因此，術前或術中準確評估復發灶或淋巴結轉移灶的位置對縮短手術時間、減少術后并發癥的發生十分重要。近年來，淋巴示蹤技術在惡性腫瘤手術中廣泛使用，納米碳作為一種淋巴示蹤劑，可精準定位腫瘤位置，對術中檢出和切除復發灶或淋巴結轉移灶具有重要意義。現就納米碳在甲狀腺癌復發再次手術中的應用進展予以綜述。

1 現有頸部淋巴示蹤技術的優缺點

現有常見的頸部淋巴示蹤技術主要包括納米碳、術中超聲技術、鉤針法、核素顯像引導技術、染料法等，見表1。臨床上，術中超聲的應用較廣泛，術中超聲技術簡單、設備普及率較高，但需要專業超聲科醫師的協作或手術主刀者具備較高的超聲技術。鉤針法最早于1976年被報道應用于乳腺癌手術的術中淋巴示蹤[6]，但在靠近較大血管的頸部手術中無法使用[7]。此外，由于鉤針容易脫落、滑出或自行劃入更深組織，故對淋巴的示蹤效果較差，國外通常僅用于單一病灶，而我國較少應用。與超聲相比，核素顯像引導技術對核素敏感性較高病灶的示蹤效果更好，但對核素吸收性差的病灶無效。雖然核素顯像引導技術的術中發射污染非常小，但仍需注意術中對醫師的放射污染[8]。染料法常用染料包括亞甲藍、甲苯胺藍等，此類染料無毒性、易吸收且易擴散到周圍組織，需要操作后立即手術，但對病灶的定位效果不佳[9]。

納米碳是一種較新型的淋巴示蹤劑，其顆粒細小，平均直徑為21 nm，與聚乙烯毗咯烷酮共同溶解于0.9%氯化鈉注射液中制成平均直徑為150 nm的納米團顆粒懸濁液[10-11]。納米碳間隙較淋巴管內皮細胞小，比毛細血管內皮間隙大，故可直接進入毛細淋巴管，但不進入毛細血管，并可被毛細淋巴管內巨噬細胞吞噬，從而示蹤淋巴[12]。

納米碳操作簡便，患者接受度高，并可對多病灶患者進行多點注射。Mathieu等[13]研究表明，納米碳在淋巴結內不易擴散，染色可達6個月，染色區域無炎癥反應(無白細胞、淋巴細胞浸潤)發生。van Tongeren等[14]對小鼠的實驗研究證實，炭黑(納米碳的原材料)無致突變性及致癌性。Magrez等[15]研究表明，納米碳對中樞神經系統、心血管系統及呼吸系統無明顯影響。在臨床應用中，納米碳具有淋巴趨向性較強、染色成功率高、持續時間長、可分辨性好等特點，可用于提高各種惡性腫瘤手術的手術效率。近20多年來，納米碳被用于乳腺癌的淋巴結示蹤[16-17]，隨后被應用于結直腸癌[18]、胃癌[19]、肺癌[20]以及甲狀腺癌[21]的手術示蹤。

表1 現有頸部淋巴結顯影技術優缺點

2 甲狀腺癌手術中納米碳的應用

很多甲狀腺癌患者的病程早期即可發現淋巴結轉移。Catarci等[22]認為，Ⅵ區(即中央區)淋巴結是甲狀腺癌轉移的第一站(即前哨淋巴結)。常規甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃術中易發生雙側喉返神經損傷，此外，由于甲狀旁腺貼附于甲狀腺側葉后緣，故易造成甲狀旁腺損傷。Khairy和Al-Saif[23]報道，甲狀旁腺的誤切率達16.4%。由于甲狀腺和甲狀旁腺具有獨立的淋巴回流系統，故將納米碳注射到甲狀腺癌灶或轉移灶時，甲狀旁腺及喉返神經不會染色，起到負顯影作用，可有效減少甲狀旁腺和雙側喉返神經的損傷[21]。

近年來，我國對納米碳應用于甲狀腺分化癌初次手術的研究較多。江國斌等[24]對43例甲狀腺乳頭狀癌患者行術中納米碳懸濁液前哨淋巴結示蹤的研究顯示，病灶檢出率達93%，前哨淋巴結活檢的靈敏度為92.9%，準確度為60.5%～88.4%，表明納米碳對甲狀腺乳頭狀癌術中前哨淋巴結的辨識有助于淋巴結轉移的判斷。楊浚沨等[25]對甲狀腺乳頭狀癌患者的隨機對照試驗發現，與未用納米碳對照組患者相比，納米碳組患者甲狀旁腺功能減退及自體甲狀旁腺移植的比例均較小，表明納米碳負顯影可有效減少術中甲狀旁腺的損傷。楊曉暉等[26]發現，納米碳在甲狀腺癌腔鏡手術中的淋巴示蹤效果較好。Song等[27]的研究表明，納米碳可有效提高機器人選擇性頸淋巴結清掃術中轉移淋巴結的清除率。

3 納米碳在甲狀腺癌再次手術中的應用

徹底清掃腫大淋巴結及殘留癌組織是甲狀腺癌再次手術的主要任務。腫大淋巴結及殘留甲狀腺組織局部注射納米碳可有效區分甲狀腺淋巴回流系統與其他正常組織，具有組織辨識度高、陽性檢出率高的特點，有助于甲狀腺手術的順利進行。

研究發現，甲狀腺癌再次手術前，應用超聲引導下納米碳淋巴示蹤可有效降低手術難度和手術并發癥的發生率，縮短手術時間[4,28-31]。超聲引導納米碳甲狀腺癌再次手術的病灶標記率可達95%～100%，病灶檢出率可達83%～100%。Kang等[29]和Chami等[30]指出，病灶靠近頸部大血管或在大血管后方、病灶<3 mm、操作者選擇性放棄注射是納米碳標記失敗的主要原因，可能與病灶表面被纖維組織覆蓋，術中未能檢查到有關。Hartl等[4]對19例甲狀腺癌患者的研究發現，其中3例出現納米碳標記失敗，分別因超聲引導出錯、注射處血腫、術中未檢查到病灶所致。Chami等[30]對106例甲狀腺癌患者的研究發現，13例因染料擴散或染料注射不足導致納米碳標記失敗。

術前使用納米碳示蹤可有效減少甲狀腺癌手術甲狀旁腺和雙側喉返神經損傷，且喉返神經損傷一般可在短期內恢復。Hartl等[4]指出，嚴格控制穿刺時納米碳的劑量并改善超聲定位的準確性可有效降低納米碳導致穿刺部位皮膚黑染以及穿刺點血腫的發生風險。Soprani等[28]認為，將納米碳注射于病灶周圍而非病灶內可減少對術后病理診斷的影響；但Kang等[29]和Chami等[30]認為，將納米碳注射到病灶內并不影響術后病理診斷。以上研究均不是隨機對照試驗，缺少對照組比較；研究病例數較少，存在偏倚。國外甲狀腺分化癌再次手術中納米碳的應用情況[4,28-31]總結見表2。

目前，我國對納米碳用于甲狀腺癌再次手術的研究較少[32-35]，見表3。Yu等[34]對納米碳注射頸側區腫大淋巴結的前瞻性隊列研究顯示，與無納米碳注射對照組相比，納米碳組被標記的淋巴結和轉移淋巴結數量更多，且納米碳組患者發生意外甲狀旁腺切除和術后低血鈣的風險更低；但行頸側區清掃時的非黑染淋巴結轉移率高于黑染淋巴結，故納米碳不能用于分化型甲狀腺癌前哨淋巴結的活檢。Chaojie等[33]對行雙側中央區+單側/雙側頸側區淋巴結清掃的甲狀腺癌再次手術患者進行納米碳染色的研究發現，與無納米碳注射對照組相比，納米碳組患者被清掃的淋巴結數量更多，甲狀旁腺的被識別率更高，但并未增加患者術后并發癥的發生。Gao等[32]對納米碳保護甲狀腺癌再次手術患者甲狀旁腺的研究發現，納米碳可清晰辨別負顯影甲狀旁腺，有效減少術后甲狀旁腺功能低下的發生，改善患者生存質量。以上研究均采用術中直視可疑淋巴結納米碳注射方式進行操作，根據納米碳擴散情況進行淋巴結清掃。由于前次手術破壞了手術區域的正常解剖結構，再次手術時納米碳短時間(10～15 min)擴散不充分，影響淋巴結清掃范圍及結果，故可借鑒國外的納米碳注射方式，采用術前超聲引導下納米碳注射，從而有效性評估淋巴結定位及其可行性。超聲引導下納米碳注射具有較好的術前操作性，可節約轉移淋巴結的切除手術時間、降低手術總創傷、減少并發癥，優化再次手術[35]。喬延躍等[36]僅針對甲狀腺再次手術時納米碳的運用進行了報道，但未提及是否為甲狀腺癌的再次手術。郭滿等[37]針對甲狀腺良性疾病再次手術中納米碳示蹤進行了研究，而非甲狀腺癌再次手術。

表2 目前國外納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術情況文獻總結

-：未報道

表3 我國納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術情況文獻總結

-：未報道

4 小 結

納米碳示蹤具有操作簡便、染色分辨率高、持續時間長、不易滲出擴散、患者接受度好等特點，可有效降低甲狀腺癌再次手術解剖結構混亂、纖維結締組織增生以及嚴重粘連滲出等因素對手術操作的影響，提高病灶的識別率及切除率，并對預防雙側喉返神經和甲狀旁腺損傷具有重要意義。

目前，國內外對甲狀腺癌再次手術中納米碳使用的研究及相關研究的病例數均較少，仍缺乏高質量隨機臨床試驗及循證醫學證據。隨著精準醫學研究的不斷深入以及更多大數據多中心臨床隨機試驗的開展，未來納米碳的臨床應用將為甲狀腺癌再次手術提供更多便利，使甲狀腺癌復發患者得以快速康復。