MRI預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶-1突變狀態(tài)

宋雙雙，於 帆，閆新亭，樸月善，徐建堃，盧 潔,5*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，3.病理科，4.神經(jīng)外科，5.核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約占所有原發(fā)性腦惡性腫瘤的70%，是惡性程度、病死率和致殘率最高的重大腦疾病之一[1-2]。2016年WHO在2007年版膠質(zhì)瘤形態(tài)學(xué)分類方法的基礎(chǔ)上納入了生物標(biāo)志物方面的內(nèi)容[3]，其中異檸檬酸脫氫酶-1(isocitrate dehydrogenase-1, IDH1)突變作為腦膠質(zhì)瘤重要的分子生物學(xué)標(biāo)記，已逐漸應(yīng)用于臨床。IDH1突變?cè)赪HO Ⅱ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中均可發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)IDH1野生型膠質(zhì)瘤較突變型侵襲性增加[4]，IDH突變狀態(tài)與膠質(zhì)瘤患者生存期關(guān)系密切[5-7]。MRI是目前診斷腦膠質(zhì)瘤最常用的影像學(xué)檢查方法，在腫瘤定位和定性診斷中有重要作用，但I(xiàn)DH1表型與MRI影像特征間的關(guān)系尚不明確。本研究分析腦膠質(zhì)瘤IDH1表型與MR圖像顯示的病灶部位、腫瘤信號(hào)、邊界、生長模式、強(qiáng)化程度、瘤周水腫及程度等影像學(xué)特征間的相關(guān)性，為IDH1表型提供術(shù)前無創(chuàng)的影像學(xué)預(yù)測(cè)手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年3月—2018年5月就診于我院的腦膠質(zhì)瘤患者92例，其中男55例，女37例，年齡15～74歲，平均(48.5±13.5)歲，包括WHO Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)30例，Ⅳ級(jí)32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前或放化療前同時(shí)接受顱腦MR平掃(T1WI、T2WI及FLAIR)及增強(qiáng)檢查；②發(fā)生于幕上；③均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且均進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查，行IDH1R132H抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IDH1突變狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像存在運(yùn)動(dòng)偽影等影響觀察；②病變內(nèi)部大范圍出血、壞死；③病理結(jié)果不明確。患者于檢查前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio Trio 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈。囑患者仰臥，行顱腦常規(guī)掃描。所用序列及參數(shù)包括：軸位T1W序列，TR 160 ms，TE 3.05 ms；FSE T2W序列，TR 3 800 ms，TE 93 ms；T2W FLAIR序列，TR 8 000 ms，TE 94 ms；矩陣512×512，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，激勵(lì)次數(shù)1；層厚5 mm，層間距1.5 mm。采用高壓注射器，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg體質(zhì)量，流率5 ml/s，行軸位、冠狀位及矢狀位T1W FLAIR序列增強(qiáng)掃描，參數(shù)同前。

1.3 圖像分析 由2名從事神經(jīng)影像診斷工作超過15年的副主任醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立進(jìn)行圖像分析和處理，意見不一致時(shí)協(xié)商解決。觀察MRI征象，包括：①病灶部位，觀察矢狀位、冠狀位和軸位MR圖像，分為僅單腦葉受累(包括額葉、顳葉、頂葉、枕葉)、島葉并合并一個(gè)或多個(gè)其他腦葉受累、額和/或頂和/或顳葉腫瘤并累及胼胝體、丘腦和/或腦干受累；②腫瘤信號(hào)，即在MR平掃各序列圖像信號(hào)均勻或不均勻；③邊界，包括清晰或模糊；④生長模式，僅累及一側(cè)大腦半球定義為單側(cè)生長，腫瘤跨過胼胝體累及對(duì)側(cè)大腦半球定義為雙側(cè)生長；⑤強(qiáng)化程度，無/輕度強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化；⑥瘤周水腫及程度，水腫最長徑<瘤體最長徑為輕度水腫，水腫最長徑≥瘤體最長徑為明顯水腫。

1.4 組織病理學(xué)檢查 根據(jù)2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。采用免疫組織化學(xué)檢查方法檢測(cè)IDH1突變狀態(tài)，根據(jù)腫瘤標(biāo)本與可檢測(cè)腦膠質(zhì)瘤中IDH1基因R132H點(diǎn)突變的單克隆抗體結(jié)合情況進(jìn)行判定。將IDH1表達(dá)陽性定為IDH1突變陽性組，IDH1表達(dá)陰性定為IDH1突變陰性組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Medcalc 18.2.1統(tǒng)計(jì)分析軟件。2名觀察者間MRI征象判讀的一致性采用Kappa檢驗(yàn)，Kappa≤0.20為一致性極低，0.21～0.40為一致性一般，0.41～0.60為一致性中等，0.61～0.80為一致性高，0.81～1.00為一致性很高。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。2組患者年齡、不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的分布及各影像特征的比較采用χ2檢驗(yàn)。以病理結(jié)果IDH1分類作為因變量，將上述影像特征作為自變量建立二分類Logistic模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IDH1突變?cè)诓煌?jí)別、年齡及性別膠質(zhì)瘤中的分布情況 IDH1突變陽性組41例(41/92，44.57%)，其中Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別為18例(18/41，43.90%)、15例(15/41，36.59%)、8例(8/41，19.51%)；IDH1突變陰性組51例(51/92，55.43%)，其中Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別為12例(12/51，23.53%)、15例(15/51，29.41%)、24例(24/51，47.06%)。2組不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.210，P=0.016)。

表1 2組不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的腦內(nèi)病灶分布(例)

圖1 患者男，31歲，右側(cè)額葉彌漫性星形細(xì)胞瘤，WHO Ⅱ級(jí)，IDH1突變陽性 MR T1WI(A)、T2WI(B)、FLAIR(C)示病變邊界清晰銳利，其內(nèi)信號(hào)較均勻，周圍未見明顯水腫；增強(qiáng)T1WI軸位(D)、矢狀位(E)及冠狀位(F)顯示腫瘤未見明顯強(qiáng)化

92例患者中，年齡≥48歲53例，<48歲39例，IDH1突變陽性組年齡≥48歲和<48歲分別占38.85%(19/53)和56.41%(22/39)，2組≥48歲和<48歲IDH1突變陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.845，P=0.050)；IDH1突變陽性組男性和女性分別占59.78%(24/55)和45.95%(17/37)，2組不同性別IDH1突變陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.048，P=0.498)。

2.2 IDH1突變狀態(tài)與病灶位置的關(guān)系 2組不同WHO級(jí)別的腦內(nèi)病灶分布見表1。IDH1突變陽性組以單個(gè)腦葉受累多見(20/41，48.78%)，且均位于額葉或顳葉；IDH1突變陰性組以多個(gè)腦葉受累為主(31/51，60.78%)，并以累及胼胝體及島葉多見，且僅累及單個(gè)腦葉的腦膠質(zhì)瘤中，僅2例累及枕葉，其余均位于額葉或顳葉。2組不同級(jí)別膠質(zhì)瘤腦內(nèi)病灶分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.291，P=0.040)。

2.3 IDH1突變狀態(tài)與MRI特征的相關(guān)性 2名醫(yī)師評(píng)價(jià)腫瘤信號(hào)(Kappa=0.694)、邊界(Kappa=0.606)、生長模式(Kappa=0.754)、瘤周水腫及程度(Kappa=0.665)、腫瘤強(qiáng)化程度(Kappa=0.808)的一致性高。2組MR平掃及增強(qiáng)圖像的影像特征比較見表2及圖1、2。2組腫瘤信號(hào)和生長模式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.269、0.139)。IDH1突變陽性組腫瘤邊界清晰(17/41，41.46%)，而IDH1突變陰性組腫瘤邊界模糊(46/51，90.20%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.606)。2組強(qiáng)化程度和瘤周水腫及程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；IDH1突變陽性組腫瘤無/輕度強(qiáng)化(38/41，92.68%)，IDH1突變陰性組明顯強(qiáng)化多表現(xiàn)為邊緣環(huán)形強(qiáng)化；IDH1突變陽性組瘤體周圍無明顯水腫或伴輕度水腫(35/41，85.37%)，IDH1突變陰性組瘤周多伴輕度或明顯水腫(46/51，90.20%)。

經(jīng)二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤的信號(hào)、邊界及強(qiáng)化程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004、0.037、0.001)，而瘤周水腫及程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.406)，篩選有意義的3個(gè)自變量：病灶信號(hào)均勻性(X1)、邊界(X2)和強(qiáng)化程度(X3)，回歸方程為：logit(P)=2.668+1.415X1-2.097X2-3.229X3(χ2=41.583，P<0.001)，模型的敏感度為70.70%，特異度為80.40%。

表2 2組MRI影像特征比較[例(%)]

圖2 患者男，62歲，左側(cè)額顳葉-島葉-基底核區(qū)-丘腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO Ⅳ級(jí)，IDH1突變陰性 MR平掃T1WI(A)、T2WI(B)、FLAIR(C)示病變邊界不清，其內(nèi)信號(hào)欠均勻，見多發(fā)囊變信號(hào)，周圍伴輕度水腫；增強(qiáng)T1WI軸位(D)、矢狀位(E)及冠狀位(F)示腫瘤邊緣明顯強(qiáng)化

3 討論

IDH是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵性限速酶，主要為細(xì)胞新陳代謝提供能量和生物合成的前體物質(zhì)，包括IDH1、IDH2和IDH3三種異構(gòu)酶，多數(shù)腦膠質(zhì)瘤的IDH基因突變發(fā)生于IDH1的R132H位點(diǎn)[8]，對(duì)腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要影響[9]。影像學(xué)檢查已經(jīng)成為膠質(zhì)瘤日常診療中重要輔助手段，其中MR常規(guī)及增強(qiáng)掃描能為膠質(zhì)瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估提供豐富信息，不同IDH1突變狀態(tài)的腦膠質(zhì)瘤MRI表現(xiàn)也各有特征。

IDH1突變?cè)诓煌琖HO級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中分布存在差異。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨膠質(zhì)瘤病理級(jí)別的升高，IDH1突變的陽性表達(dá)呈降低趨勢(shì)，Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤IDH1突變陽性占80.49%(33/41)，Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤較少發(fā)生突變(8/41,19.51%)，與既往研究[10-11]結(jié)果一致。年齡增長通常與膠質(zhì)瘤預(yù)后不良相關(guān)，IDH野生型患者較突變型患者年齡更大，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-15]，本研究結(jié)果與之一致。本研究發(fā)現(xiàn)，2組不同性別IDH1突變陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.498)，提示IDH1突變狀態(tài)可能與性別無關(guān)。

腦膠質(zhì)瘤的腫瘤位置是影響預(yù)后的重要因素之一。研究[16-20]表明，腦膠質(zhì)瘤IDH1突變狀態(tài)及腫瘤WHO級(jí)別與病變位置存在聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，IDH1突變陰性膠質(zhì)瘤多見于腦葉的結(jié)合部位，如胼胝體、腦干等。Villanueva-Meyer等[16]收集100例WHO Ⅱ級(jí)彌漫型星形細(xì)胞瘤，其中6例腫瘤位于腦干且均為IDH野生型。Metellus等[17]收集47例Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤，其中IDH野生型7例，較IDH突變型更明顯地表現(xiàn)出額葉-顳葉-腦島多腦葉受累的特點(diǎn)(分別為85.7%和22.5%，P=0.007)；與IDH1突變陰性腦膠質(zhì)瘤不同，IDH1突變陽性腦膠質(zhì)瘤常見于單個(gè)腦葉，如額葉、顳葉等。Delfanti等[18]收集40例經(jīng)病理證實(shí)的WHO Ⅱ/Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)IDH突變型更多見于額葉，與Sonoda等[19]一致；Xiong等[20]發(fā)現(xiàn)除額葉外，IDH野生型也常見于島葉。本研究發(fā)現(xiàn)IDH1突變陽性組以單個(gè)腦葉受累多見，且均位于額葉或顳葉。提示IDH1突變陽性可能通過影響腫瘤的發(fā)生部位，如發(fā)生于額葉、顳葉等易手術(shù)切除的位置，使患者較IDH1突變陰性腦膠質(zhì)瘤具有更長的生存期、預(yù)后更好。

本研究結(jié)果顯示，2名醫(yī)師評(píng)價(jià)腫瘤MRI影像特征的一致性可達(dá)較高水平；經(jīng)二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤的信號(hào)均勻性、邊界及強(qiáng)化程度對(duì)提示IDH1突變狀態(tài)有一定價(jià)值，IDH1突變陽性腦膠質(zhì)瘤通常邊界更清晰，強(qiáng)化程度更低，與既往報(bào)道[21]基本一致，但腫瘤信號(hào)可表現(xiàn)為均勻或不均勻，不均勻者所占比例較大，與既往報(bào)道[17,22]的IDH突變型多表現(xiàn)為信號(hào)均勻有所差別。Bahrami等[22]分析61例WHO Ⅱ/Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的FLAIR及增強(qiáng)圖像特征，發(fā)現(xiàn)與IDH野生型膠質(zhì)瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)瘤的FLAIR具有更高的信號(hào)，而IDH野生型患者增強(qiáng)MRI更易呈現(xiàn)出邊緣強(qiáng)化的特征。Metellus等[17]發(fā)現(xiàn)IDH野生型膠質(zhì)瘤在MRI圖像上表現(xiàn)為更明顯的邊界模糊(P=0.007)，通過測(cè)量軸位T2WI上腫瘤的最長徑發(fā)現(xiàn)，IDH野生型的最長徑明顯較IDH突變型更長(P=0.047)，腫瘤手術(shù)全切除或90%切除率更低(P<0.001)。因此，與IDH1突變陰性腦膠質(zhì)瘤相比，IDH1突變陽性腦膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較弱的侵襲性。

總之，MR平掃和增強(qiáng)掃描可清晰顯示IDH1突變陽性和陰性腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征，為腦膠質(zhì)瘤IDH1突變狀態(tài)的術(shù)前預(yù)測(cè)提供無創(chuàng)的影像學(xué)手段。