糞便菌群移植為什么會失敗？

南方周末特約撰稿 湯波

近年來，糞便菌群移植作為一種“實驗性療法”受到重視，美國已有超過1萬例艱難梭菌感染患者接受了該療法，治愈率可達90%以上，該療法還對腸炎、肥胖癥、肝病、食物過敏、多發性硬化癥和帕金森氏病等多種疾病都有不錯療效。不過，2018年底，兩位患者在接受糞便菌群移植后病情反而加重，其中一位患者死亡，另一位得以治愈。

2019年10月30日，《新英格蘭醫學雜志》正式公布了該患者死亡的原因，美國麻省總醫院的研究人員調查發現，原來是供體糞便中含有一種罕見的耐藥大腸桿菌，導致其中一位患者因后續的抗生素治療無效而死亡。

糞便菌群移植需要從健康志愿者捐獻的糞便中分離糞便菌群，以菌液或制備成膠囊，采用灌注或口服等方式移植到患者腸道，以捐獻者的健康胃腸道菌群替換患者“不健康”的胃腸道菌群，用于治療復發型艱難梭菌感染等疾病。美國每年約有45萬人感染艱難梭菌，其中死亡超2.9萬人，每年增加社會醫療成本達15億~30億美元。目前，一般用萬古霉素等抗生素治療，但是治愈率低，且容易復發。2010年前后，美國、歐洲、中國等國家/地區相繼開展糞便菌群移植的小范圍臨床試驗，很多醫生也逐漸認識到糞菌移植是針對復發型或難治型艱難梭菌感染的一種替代療法，目前在美國臨床試驗中心（ClinicalTrials.gov）注冊的臨床試驗超過300例。

據《新英格蘭醫學雜志》報道，2018年底，一名73歲的男性患者參加了在麻省總醫院進行的一項糞便菌群移植臨床試驗后不幸死亡。該患者患有骨髓增生異常綜合征，在接受造血干細胞移植前4天和前3天分兩次口服糞菌膠囊，以評價該聯合療法能否改善患者受損的腸道菌群。在第二次服用糞菌膠囊8天后，該患者出現高燒、呼吸急促、意識不清等嚴重不良反應，盡管經過積極治療，兩天后仍然因嚴重敗血癥而不幸死亡。經鑒定，該患者糞便樣品被檢測出一種可分泌超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌，而β-內酰胺酶導致該菌對大多數抗生素產生抗性。據報道，美國只有約1%~2%的人群攜帶這種罕見的耐藥菌。

另一個69歲的肝硬化患者也在服用同一種糞菌膠囊7天后出現類似不良反應，幸運的是，該患者經過積極治療得以痊愈，其糞便樣品中也檢測出這種致命的抗藥大腸桿菌。這種糞菌膠囊由麻省總醫院用一個健康志愿者捐獻的糞便制備而成，捐獻者篩查和糞菌膠囊的制備過程均嚴格按照美國食品藥品監督管理局建議的程序。遺憾的是，由于比較罕見，這種抗藥性大腸桿菌并沒有在建議篩查之列，麻省總醫院也沒有在移植前對捐獻者的糞便樣品進行該耐藥菌的篩查。

在死亡病例發生后，研究人員對捐獻者的糞便樣品進行了鑒定，發現其中的確含有同樣的耐藥菌，不過該捐獻者身體健康，并不需要任何治療，而其他健康志愿者捐獻的糞便都沒有檢測出這種耐藥菌，顯示該耐藥菌的確較為罕見。隨后，研究人員對服用同一個供體來源糞菌膠囊的12位患者進行耐藥菌檢測，結果5名患者糞便樣品中均檢測出同一種耐藥菌，所幸都沒有表現出病癥。

這是首次在糞便菌群移植案例中出現死亡病例，也是第一次證明超廣譜β-內酰胺酶耐藥菌與死亡病例有關。負責這些臨床試驗的研究人員在發現糞菌膠囊可能傳播耐藥菌之后，立即停止了這一批糞菌膠囊相關的臨床試驗，并通報給了美國食品藥品監督管理局（FDA）。FDA隨即發布了一條關于糞便菌群移植療法的安全警示，呼吁醫生們謹慎選用糞便菌群移植療法，并要求醫生告知患者這種療法仍然是實驗性的，具有潛在的風險。