不同公式在估算孤立腎人群腎小球濾過率的應用評價研究

孫 晗 趙衛紅 吳曙華 柯 聰 張 園▲

1.蘇州大學附屬第二醫院老年醫學科，江蘇蘇州 215000；2.南京醫科大學第一附屬醫院老年腎科，江蘇南京 210029；3.蘇州大學附屬第二醫院普外科，江蘇蘇州 215000

孤立腎（solitary functioning kidney，SFK）是指僅有一個腎臟，包括單腎缺失和后天因腎臟萎縮、疾病切除導致的孤立腎。單腎缺失（unilateral renal agenesis，URA）是由于胚腎發育異常所致的先天性一側腎組織缺失，可單獨發病，也可同時伴隨其他泌尿系畸形和腎外的異常發生。在我國因創傷、腫瘤、體外沖擊碎石術使用不當、供腎等原因所致的后天性孤立腎也日益增多。孤立腎的腎臟損害的Kaplan-Meier 生存分析曲線顯示，每年64%的孤立腎患者有發生腎損傷征象[1]；Sanna-Cherchi 等[2]也指出40%～50%的成年URA 患者在30 歲時需行透析治療。因此，該類患者早期、定期地評估腎臟功能迫在眉睫。

目前，菊粉、碘海醇等清除率被視為腎功能評估的“金標準”，但因這些檢測手段耗時、昂貴、不易于常規開展，故不用于定期評估腎臟功能。近年來，美國腎臟病與透析病人生存質量指導指南（KDOQI 指南）、改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）以及我國腎臟病學界推薦使用基于血清肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Scys C）的評估方程計算腎小球濾過率（GFR）。雖然這些評估方程沒有清除率測定方法那樣準確、可靠，但其因簡便、經濟、短期內可多次重復測定等優點已廣泛應用于臨床。其中，慢性腎臟病流行病學合作研究組（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）開發出的以Scr、Scys C 為基礎的CKDEPI 公式，已被大量研究證實其具有更低的偏倚和更高的準確度[3-5]。雖然CKD-EPI 系列公式目前在腎功能評估領域應用廣泛且被2012 年KDIGO 指南推薦，但其開發隊列中尚無涉及孤立腎人群。迄今為止，少有文獻關注此類人群的腎功能評估。因此，本文旨在通過與3 個Scr 公式，4 個Scys C 以及2 個Scr-Scys C 聯合公式的比較，評價其在中國孤立腎人群中的臨床適用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究在2009 年1 月～2018 年12 月期間總計招募258 例蘇州大學附屬第二醫院孤立腎患者。納入標準：空腹血糖＜7.0 mmol/L、糖化血紅蛋白＜7%、丙氨酸氨基轉移酶＜40 U/L、天門冬氨酸氨基轉氨酶＜40 U/L、血尿素氮1.8～7.5 mmol/L、Scr 0.49～1.54 mg/dL；血紅蛋白110～176 g/L，血細胞比容男為0.40～0.52，女為0.37～0.47；無精神障礙，性格健全，情緒穩定，具有一定的學習及記憶能力，能適應環境，能恰當對待社會人際關系。排除標準：①嚴重心臟衰竭、急性腎功能衰竭、嚴重水腫或營養不良、胸腔或腹腔積液、截肢、骨骼肌萎縮、酮癥酸中毒，②采用西咪替丁、糖皮質激素或血液透析治療。本研究中所有參與者均簽署知情同意書且經過蘇州大學醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

Scr/Cys C 檢測和校準：Scr 值通過氧化酶法（上海科華東菱公司，中國）測量，符合國際標準（SRM 967）。Scys C 值通過顆粒增強免疫比濁法（北京利德曼生物醫藥有限公司，中國）測量，經國際認證的標準物質ERM.DA471 校準。空腹血清樣本采用奧林巴斯AU5400 自動分析儀（奧林巴斯公司，日本）測定。

GFR 的測量和估算：所有受試者均采用99mTc-DTPA 腎動態顯象法測定參考的腎小球濾過率（rGFR），因其與“金標準”菊粉清除率緊密相關且被廣泛應用于臨床。受試者肘靜脈注射99mTc-DTPA（純度95%～99%，欣科公司，上海，中國），腎動態顯象及圖像采集后，采用蓋茨法計算rGFR。估算的腎小球濾過率（eGFR）分別由Scr、Cys C 基礎公式計算獲得，它們分 別 是MDRD[6]、Peking[7]、Macisaac[7]、Steven 1[7]、Steven 2[8]、Steven 3[8]、CKD-EPIScr[9]、CKD-EPIScysC[10]和CKDEPIScr-ScysC[10]公式。見表1。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 和GraphPad Prism 5.0 對所得數據進行統計學分析。計量資料符合正態分布，采用均數±標準差（）表示，不符合正態分布采用中位數（四分數）[M（P25，P75）]表示。根據美國腎臟病基金會（NKF）-KDOQI 推薦，采用偏倚、精確性、準確性等指標來衡量各公式表現。偏倚被定義為eGFR 與rGFR 之間的中位差值和中位差值的絕對值；精確性通過差值的四分位間距（IQR）衡量；準確性用P30（偏離在rGFR±30%范圍內的eGFR 比例）指標來衡量。通過McNemar 檢驗比較P30。采用線性回歸作圖分析不同eGFR 公式與rGFR 之間的一致性；利用bootstrap 方法隨機抽樣2000 次計算95%置信區間。所有檢驗均為雙側檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

表1 各腎小球濾過公式特征

2 結果

2.1 研究人群基線特征

研究人群平均年齡（44.0±15.1）歲，其中56.6%為男性。Scr、Scys C 的均值分別為1.0 mg/dL 和1.2 mg/L，rGFR 范圍為56.0～105.4 mL/（min·1.73m2）。原發病中先天性孤立腎人群占38.4%，因腎臟腫瘤切除占25.6%。見表2。

2.2 不同eGFR 公式在孤立腎人群中的準確性及一致性

以Scr 為基礎的3 個估算公式在整體隊列中至少高估rGFR 10 mL/（min·1.73m2），尤其Peking 公式精確性和準確性均不佳（見表4），偏倚達33.8 mL/（min·1.73m2），CKD-EPIScr公式高估相對較小為17.0 mL/（min·1.73m2）；此外，3 個公式在慢性腎臟病（CKD）1～3 期均高估eGFR，而在CKD4～5 期表現為低估eGFR。以Cys C和Scr-Cys C 聯合的兩種預測公式則呈現出較好精確性及一致性。其中，CKD-EPIScr-ScysC公式在總體隊列、重度腎功能不全[CKD4～5 期（＜29）]和后天性孤立腎人群中，中位偏倚的絕對值最小，分別是11.1、7.3、11.1 mL/（min·1.73m2），準確性最高，分別是76.7%、85.7%、81.8%，與rGFR 比較P＜0.01，表現最好。見表3～4、圖1。

2.3 不同eGFR 公式進行CKD 分期的誤分期數比較

①Peking、CKD-EPIScr和Steven 1、Steven 2、CKDEPIScysC公式分別在CKD1～2 期誤分期數相近；②MDRD、Peking、CKD-EPIScr和Macisaac 公式在CKDl 期的誤分期數較多（分別為59、75、74、52 例），在CKD4～5 期相對較低；③CKD-EPIScr-ScysC公式在CKD 各期誤分期數均最少（分別為9、7、2、5 例）。見圖2。

表2 研究人群基線特征（n=258）

3 討論

在孤立腎患者中，因殘留腎單位發生超濾過和肥大引起腎小球細胞活化、纖維化，血管收縮和腎小管細胞毒性，最終導致高血壓、蛋白尿、腎小球硬化和腎衰竭[11]。Brenner 等[12]經動物研究證實由于腎臟質量下降，先天性孤立腎可出現腎單位數量的代償性增加；然而隨著腎臟大小的增加，腎小球細胞可發生纖維化，同時增加細胞毒性、血管收縮。此外，一項關于孤立腎患者的回顧性臨床研究顯示，47%的患者可發展為高血壓、19%可發生蛋白尿、13%的患者存在GFR受損，并且4%的患者死于腎臟衰竭[13]。基于確定的動物實驗和回顧性的臨床研究，孤立腎患者存在發生高血壓、蛋白尿和CKD 的風險。故對于此類人群必須早期、定期、規律的進行臨床隨訪監測、評估腎臟功能，以期及時、有效的干預治療。

GFR 是評價腎臟功能的一個敏感指標，目前臨床評價腎功能最常用的是eGFR。最早的Cockcroft-Gault（CG）公式因準確性不高，目前推薦將其用于24 h肌酐清除率（Ccr）而非GFR 的計算。隨后開發的MDRD公式、Steven 系列公式和中國化的Peking 公式等，研究表明其準確性均優于Ccr 和CG 公式，同時也更適用于CKD 患者[7,14]；2009 年的CKD-EPIScr公式在CKD患者準確性方面與MDRD 公式相當，而在輕中度腎功能損傷人群準確性優于MDRD 公式[9]。目前公認最準確的eGFR 公式是2012 年的CKD-EPIScr-ScysC公式，但其開發隊列中尚無涉及孤立腎人群[10]，故本研究旨在通過比較多種eGFR 公式的精確性和準確性，評價CKD-EPI 公式在中國孤立腎人群中的臨床適用性。

本研究發現，不論在孤立腎分型還是CKD 分期亞組中，以Scr 為基礎的預測公式均明顯過度高估GFR，而以Scys C 為基礎的公式估算相對準確，可見Scr 及Scys C 在反映腎功能方面存在差異。其主要原因可能是：Scr 水平受生成因素如人口、飲食、營養、肌肉容積、體型等，和排泌因素如GFR、腎小管分泌、肝臟途徑的雙重影響，其中非腎小球濾過因素對Scr 的影響較大；Scys C 每天的分泌量恒定，且不受飲食、肌肉容積的影響[15-16]，幾乎均由腎小球濾過排出，不被腎小管分泌，故受非腎小球濾過因素影響小。因此，Scys C 更能反映實際的GFR，這也造成了由Scr 單獨計算的eGFR 公式與由Scys C 參與的eGFR 公式兩者間的一致性存在較大差異。本研究還發現，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-ScysC公式與CKD-EPIScr公式比較，CKD1 期的患者例數相對較少，CKD2 期相對較多，提示CKDEPIScr公式可能高估了一部分GFR≥60 mL/（min·1.73m2）人群的實際GFR，這可能造成部分腎功能輕度損傷患者[GFR 60～89 mL/（min·1.73m2）]的漏診。本研究也提示MDRD 公式在eGFR＞60 mL/（min·1.73m2）容易高估。因此，Scys C 是比Scr 更敏感的內源性GFR 標志物，由Scys C 參與的eGFR 公式在反映腎功能輕度受損方面更為靈敏和準確。

一項薈萃分析顯示CKD-EPIScr-ScysC公式較MDRD 公式在預估死亡風險和CKD 向終末期腎病發展進程的精確性更高[17]。同時，多項研究表明在腎移植患者中CKD-EPIScr-ScysC公式明顯優于其他納入公式[18-20]。本研究也發現不論在孤立腎分型還是CKD分期亞組中，以Scys C 為基礎的公式估算相對精確，尤其以CKD-EPIScr-ScysC公式估算的eGFR 最為精確。本研究結果與前文所述多項薈萃分析相似，因此是否存在一種假設：GFR 估算公式的精確性和CKD基礎疾病類型無關，而主要與研究設計、種族、腎功能參數、樣本量和GFR 水平密切相關。進而CKD-EPIScr-ScysC公式普遍適用于孤立腎患者，而與疾病分型無關。

表3 不同eGFR 公式在孤立腎人群中的準確性

表4 不同eGFR 公式在不同類型孤立腎人群中的準確性

圖1 不同eGFR 公式的一致性分析

圖2 不同公式CKD 各期誤分期數

本研究存在一些缺陷：一是本研究為單中心、中小樣本研究，研究人群的數量和不同腎功能水平人群的覆蓋范圍存在局限，需要進一步擴大樣本量及多中心的研究；二是本研究在評估不同eGFR 公式的準確性時，采用99mTc-DTPA 單血漿腎動態顯像法計算GFR作為參考標準，而未采用金標準（如99mTc-DTPA 雙血漿清除率計算rGFR），可能會對準確性的判斷造成影響。

總之，本研究發現CKD-EPIScr-ScysC公式準確性及精確性均最佳，是目前最適用于臨床普及開展孤立腎人群腎小球功能評估的eGFR 公式，GFR 估算公式精確性可能與GFR 水平和腎功能標志物等因素有關，而與孤立腎分型無關。