雙相抑郁障礙患者的認知功能及比率低頻振幅研究

呂蘭蘭 張榮榮 閆 偉 倪龍燕 彭小慧 謝世平

南京醫科大學附屬腦科醫院精神二科，江蘇南京 210029

雙相情感障礙是一類既有躁狂或輕躁狂發作，又 有抑郁發作的嚴重慢性精神障礙，具有反復發作[1-3]及高致殘率[4]等特點。雙相障礙患者病程中有較多時間都在經歷抑郁癥狀，很容易誤診，導致不恰當治療。因此，對雙相障礙抑郁發作特點的研究將為其診斷和治療提供更多的依據。但既往研究由于納入的對象異質性高，評估指標不全面，未排除藥物影響等，致使目前研究結論并不一致。本研究采用認知結合靜息態功能磁共振（MRI）比率低頻振幅的方法，對未服藥的雙相抑郁障礙患者的腦功能特點進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月～2019 年3 月在南京醫科大學附屬腦科醫院（以下簡稱“南京腦科醫院”）門診和住院的雙相抑郁障礙患者26 例為雙相抑郁組。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（DSM-IV-TR）[5]雙相抑郁障礙的診斷標準者；②漢密爾頓17 項抑郁量表（HAMD17）[6]評分≥17 分，楊氏躁狂量表（YMRS）[7]評分≤5 分者；③年齡16～45 歲；④右利手者；⑤初中及以上文化水平者。排除標準：①有腦部疾病及重大軀體疾病史；②有明確的腦外傷病史；③有物質或藥物濫用史；④孕期及哺乳期婦女；⑤有磁共振檢查禁忌證者；⑥服藥且經物理治療者。

對照組來自南京腦科醫院的教職工、學生及廣告招募的26 例健康人群。入組標準：①DSM-IV-TR 定式臨床訪談篩查排除精神障礙者；②年齡16～45 歲；③右利手者；④初中及以上文化水平者；⑤HAMD17 評分<7 分者。排除標準：①有精神疾病家族史；②同雙相抑郁組。兩組受試者一般人口學資料、智商及臨床癥狀比較差異均無統計學意義（P >0.05）,具有可比性，見表1。本研究經南京腦科醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書，年齡<18 歲的受試者由患者本人及監護人共同簽署知情同意書。

表1 兩組一般人口學資料、智商及臨床癥狀比較（）

表1 兩組一般人口學資料、智商及臨床癥狀比較（）

注：HAMD17：漢密爾頓17 項抑郁量表；YMRS：楊氏躁狂量表。“-”表示無數據

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集受試者的一般人口學資料及臨床資料，入組當天由兩名副主任及以上級別的精神科醫師進行HAMD17、YMRS 量表評估。

1.2.2 智商測試及認知功能評估 對所有受試者進行韋氏智力評估，運用MATRICS 共識認知成套測試（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）進行認知評估。MCCB 包含9 項認知測驗，7 個測驗屬于認知領域[8]，包括①信息處理速度：連線測驗（trail making test：A，TMT-A）、數字符號編碼（brief assessment of cognitive in schizophrenia，BACS）、語義流暢性（category fluency，CF）測驗；②注意/警覺：持續操作測驗-相同配對（continuous performance test-identical pair，CPTIP）；③工作記憶：空間廣度（Wechsler memory scale，WMS）；④霍普金斯詞語學習測驗（Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R）；⑤視覺學習與記憶：簡易視覺空間記憶測驗（Brief Visuospatial Memory Testrevised，BVMT-R）；⑥推理和問題解決能力：迷宮測驗（neuropsychological assessment battery，NAB）；⑦社會認知：情緒管理（Mayer-Salovery-Caruso emotional intelligence test，MSCEIT）。最終通過MCCB 轉分軟件得到量表分。

1.2.3 MRI 數據采集 所有受試者均在南京腦科醫院放射科進行磁共振掃描（SIEMENS 3.0T）。指導語：“掃描時，保持清醒、閉目、平靜呼吸、盡量不進行任何思考活動、保持放松、頭部不動”。掃描參數：①解剖定位像圖像采集參數:TR=2300 ms，TE=2.96 ms，層厚1.0 mm，掃描時間554 s。②靜息態功能圖像采集參數：TR=2500 ms，TE=30 ms，共37 層，層厚3.5 mm，掃描時間379 s。

試驗基于fMRI 數據處理助手（data processing assistant for resting-state fMRI，DPABI 軟件包），在MATLAB R2013b 上對圖像進行預處理。預處理流程為：①去除前4 個時間點采集的圖像；②進行時間層校正；③頭動校正，剔除頭動水平移動＞2 mm 或旋轉移動＞2°及mean FD_ Jenksion 頭動＞0.2 的受試者；⑤組織分割與空間標準化：將所有受試者的T1 結構像配準至標準空間，分割為白質、灰質、腦脊液；⑥去除線性漂移；⑦空間平滑：高斯核半寬全高為4 mm×4 mm×4 mm。

本研究使用比率低頻振幅（fALFF）為基礎的數據處理方法分析靜息狀態fMRI 數據，流程為：①將信號在0.01～0.10 Hz 下的功率譜開方得到ALFF；②將所得ALFF 相加得到全頻段ALFF 總和值；③濾波，去除0.01～0.10 Hz 波段呼吸、心跳等高頻信號，除以ALFF總和值，得到fALFF 值[9]；⑤對全腦每個體素進行標準化得到zfALFF 值，進入統計分析。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；性別比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

影像學數據使用基于MATLAB 平臺的DPABI 軟件包，采用廣義線性模型內的Two-Sample Unpaired TTest 模型對兩組zfALFF 值進行組間分析，體素-體素置換非參檢驗（5000 次置換）進行檢驗，無閾值簇群增強（Threshold free cluster enhancement，TFCE）進行多重比較分析校正，將年齡、性別、受教育年限作為協變量參與組間比較，以P <0.005 為差異有統計學意義。分析異常腦區fALFF 值與認知功能評估數據的相關性：將顯著異常腦區的fALFF 值作為mask，TFCE 進行多重比較分析校正，以P <0.01 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MCCB 認知評估比較

與對照組比較，雙相抑郁組在TMT-A、BACS、Fluency、CPT-IP、WMS、BVMT-R、NAB 測驗中分值較低，差異均有統計學意義（均P <0.05）。見表2。

2.2 兩組fALFF 值異常腦區比較

與對照組比較，雙相抑郁組fALFF 值增高腦區為左側中央后回、左側中央前回、右側中央后回、左側枕上回、左側頂下小葉、右側顳上回、右側島蓋部額下回、右側楔前葉，差異均有統計學意義（均P <0.005，TFCE 校正）。見表3、圖1（封三）。

表2 兩組的MCCB 認知評估比較情況（分，）

表2 兩組的MCCB 認知評估比較情況（分，）

注：TMT-A：連線測驗A；BACS：數字符號編碼；CF：語義流暢性測驗；CPT-IP：持續操作測驗-相同配對；WMS：空間廣度；HVLT-R：霍普金斯詞語學習測驗；BVMT-R：視覺空間記憶測驗；NAB：迷宮測驗；MSCEIT：社會認知

圖1 兩組fALFF 值異常腦區比較

表3 兩組fALFF 值異常腦區比較

2.3 雙相抑郁組fALFF 值異常腦區與認知功能評估數據的相關性

結果顯示，左側中央前回區的fALFF 值與CF 測驗分值呈正相關（MNI：x=-24，y=-9，z=63；r=0.73，P <0.01，TFCE 校正）。

3 討論

本研究現實，與對照組比較，雙相抑郁組在信息處理速度、工作記憶、推理與問題解決、視覺學習與記憶、注意/警覺5 個認知領域表現較差。Bo 等[10]薈萃分析發現，雙相抑郁障礙患者7 個認知領域表現均較差，與該研究結果相一致，同時本研究發現雙相抑郁障礙患者存在多個領域的認知功能損害。此外，Xu 等[11]研究發現，雙相障礙患者抑郁發作期在信息處理速度、工作記憶、視覺學習與記憶、言語流暢性等方面表現均較差，且隨訪發現緩解期患者仍存在兩大領域（信息處理速度和視覺學習與記憶）的損害。而信息處理速度可能會對幾乎所有的神經認知測試表現產生顯著的混雜影響，控制它可能會使其他神經認知領域的組間差異消失[12]。推測信息處理速度可能是雙相抑郁障礙患者其他神經認知功能的限制性因素。與上述研究不一致的是，本研究未發現雙相抑郁組患者的言語記憶有顯著差異，產生這樣的原因可能是本研究納入的部分患者為首次抑郁發作，言語記憶損害可能不明顯。

研究發現，雙相抑郁障礙患者右側楔前葉、右側顳上回、左側頂下小葉、右側島蓋部額下回、左側枕上回、左側中央前回和雙側中央后回fALFF 值增高，且左側中央前回fALFF 值與CF 測驗分值呈正相關。

楔前葉、顳葉、頂下小葉均為大腦默認模式網絡的重要腦區，其中，楔前葉作為默認網絡的核心樞紐，與許多高水平的認知功能有關，如情景記憶、自我相關的信息處理、意識等各個方面[13]。既往研究發現雙相抑郁障礙患者右側楔前葉的ALFF 值增高[14]，提示右側楔前葉靜息態時神經活動增高可能與雙相障礙患者的抑郁情緒及高級認知功能有關。顳葉主要負責聽覺處理，同時參與情緒及記憶活動，已有研究表明雙相障礙患者存在顳上回腦區的功能連接異常[15]。靜息態時雙相抑郁障礙患者顳上回腦區神經活動增強，推測可能與抑郁情緒及記憶功能等有關。頂下小葉被認為與自傳體記憶有關，參與情景記憶以及自我參照的檢索，并且和情緒調節有關[16]。既往研究發現雙相抑郁障礙患者左側頂下小葉fALFF 值降低[17]，而本研究發現，雙相抑郁障礙患者左側頂下小葉fALFF 值增高，考慮不一致的原因可能與本研究入組的患者病程短且未服藥等有關。提示雙相抑郁障礙患者默認模式網絡在楔前葉、顳上回、頂下小葉的異常神經活動可能與其抑郁情緒及認知功能損害等有關。

右側島蓋部額下回作為腹外側前額葉皮層的一部分，在反應抑制中發揮重要作用，主要負責下調負性情緒反應、抑制不需要的信息或不恰當的行為[18]。提示該腦區神經活動異常可能與雙相抑郁障礙患者對負性情緒的調控障礙及認知功能失調有關。枕葉主要和視覺功能有關，參與視覺空間的感知處理[19]，左側枕上回fALFF 值增高提示該腦區的異常神經活動可能與雙相抑郁障礙患者的視空間處理能力下降有關。

中央前回為額葉的一部分，屬于皮質運動區；中央后回為頂葉的一部分，屬于軀體感覺區。既往研究發現，雙相抑郁障礙患者右側中央前回ALFF 值增高[14,20]，且中央前回在CF 中具有重要作用[21-22]。雙相抑郁患障礙者中央前回神經活動增強可能與其抑郁情緒及執行功能等有關[23]，本研究發現二者呈正相關，考慮可能與患者的病程較短及某種代償機制等有關，但由于本研究樣本量相對較小，仍需在大樣本的研究中進行驗證。

盡管靜息態功能MRI 及認知功能在雙相抑郁障礙的研究中應用廣泛，但將二者相結合的方法在雙相抑郁障礙的研究相對較少。本研究結合認知功能及靜息態功能MRI 比率低頻振幅的方法發現，雙相抑郁障礙患者存在多個領域的認知功能損害和多個腦區的神經活動異常，且左側中央前回的異常神經活動可能與患者的抑郁情緒及認知功能損害有關。但本研究存在一定的局限性，樣本量相對較少且僅為橫斷面研究。因此，仍需擴大樣本并進行縱向研究，從而為雙相情感障礙的神經生物學研究提供更多的證據支持。