難治性哮喘不同表型的臨床特征與外周血細胞的關系

叢 立 曾 云 陳麗萍▲ 鄔 超

1.新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科，新疆烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區兒童醫院呼吸消化科，新疆烏魯木齊 830001

哮喘可作為一種由多個細胞或細胞組分參與，呈現出慢性發展的呼吸道炎癥性疾病，以氣道炎癥作為主要的病理特征。在以往臨床工作中，絕大多數臨床工作者主張嗜酸性粒細胞浸潤可作為氣道炎癥發生的重要特征之一。隨著研究不斷深入，我們發現，絕大多數患者痰液中通常存在較為明顯的中性粒細胞浸潤情況，提示哮喘存在著不同類型的氣道炎癥表型，臨床工作者需給予足夠的重視[1]。目前誘導痰技術能夠作為鑒別氣道炎癥表型的金標準，且應用價值較高，但在實際的操作過程中仍需要采用操作簡單的方法對氣道炎癥表型進行判斷[2]。有研究報道曾指出[3]，外周血嗜酸粒細胞對于不同氣道炎癥表型存在著較強的預測作用，新疆維吾爾自治區人民醫院（以下簡稱“我院”）現利用外周血細胞相關參數進行分析，幫助臨床醫生更好地對氣道炎癥表型進行有效的判斷。總結報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2016 年5 月～2018 年5 月收治的難治性哮喘（88 例）作為研究對象，其中男48 例，女40 例；年齡22～54 歲，平均（30.23±4.56）歲；體重52～78 kg，平均（65.43±5.23）kg；病程6 個月～2 年，平均（1.24±0.32）年。本研究經醫院醫學倫理會批準，全部患者已簽署知情權同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國支氣管哮喘防治指南》[4]中關于哮喘的診斷標準；②在接受常規治療每日吸入丙酸倍氯米松＞800 μg 或氟替卡松＞500 μg 后，仍存在癥狀頻繁發生；③需要接受營救性支氣管擴張劑每周＞3 次。

排除標準：①存在由于喘息引起的其他類型的疾病；②精神狀態及認知功能異常；③存在肝腎功能障礙、先天性畸形性疾病、心腦血管疾病等。

1.3 方法

對該組患者實施誘導痰細胞學檢查，比較4 種不同氣道炎癥表型患者肺功能指標。

1.3.1 誘導痰細胞學檢查方法 全部患者均給予3%高滲鹽水（白云藥業有限公司，生產批號：20160511）進行霧化吸入處理，將痰液誘導出口腔，采用1%二硫蘇糖醇（上海研生實業有限公司，批號：20160524）給予處理。經過包括水浴、過濾、離心、圖片、美藍-伊紅Y染色等一系列處理后，進行細胞學計數，后按照結果對氣道炎癥表型的進行判斷分析。嗜酸粒細胞型：痰中性粒細胞＜61%，嗜酸性細胞≥3%；中性粒細胞型：痰中性粒細胞≥61%，嗜酸粒細胞＜3%；混合細胞型：痰中性粒細胞≥61%，嗜酸粒細胞≥3%；寡細胞型：痰中性粒細胞＜61%，嗜酸粒細胞＜3%。

1.3.2 肺功能指標檢查 采用組合式的肺功能儀（北京麥邦光電儀器有限公司，生產型號：北京麥邦MSA99）對不同氣道炎癥表型下患者的肺功能指標進行檢測，操作流行及標準參考美國胸科學會/歐洲呼吸病學會官方共識[5]。檢測指標包括第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。測量期間采用呼出氣一氧化氮（FeNo）測定儀監測，操作步驟嚴格按照說明書進行操作，呼氣流速為50 mL/s，FeNo 正常范圍：5～25 μg/L。

1.3.3 外周血細胞計數測量 采用乙二胺四乙酸二鉀二水合物抗凝管（蘇州星科元信息科技有限公司生產提供，批號：20150122）對靜脈血樣收集，收集后放置在全血自動分析儀對血細胞及分類計數進行統計。指標包括白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞及單核細胞。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計軟件對本研究數據進行分析，計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差（）表示，多組比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同氣道炎癥表型患者一般資料比較

不同表型患者性別、年齡、體重、身高及病程比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 不同氣道炎癥表型患者肺功能指標比較

嗜酸性粒細胞型、混合細胞型患者FEV1、FEV1/FVC、FeNo 明顯高于中性粒細胞型患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。寡細胞型患者FEV1、FEV1/FVC 明顯高于中性粒細胞型，FeNo 明顯低于中性粒細胞型，差異有統計學意義（P ＜0.05）。四種表型患者FVC 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表1 不同氣道炎癥表型患者一般資料比較（）

表1 不同氣道炎癥表型患者一般資料比較（）

2.3 不同氣道炎癥表型患者外周血計數比較

嗜酸性粒細胞型和混合細胞型患者中性粒細胞明顯低于中性粒細胞型，嗜酸性粒細胞明顯高于中性粒細胞型，差異有統計學意義（P ＜0.05）。寡細胞型患者中性粒細胞明顯低于中性粒細胞型，淋巴細胞明顯高于中性粒細胞型，差異有統計學意義（P ＜0.05）。四種表型患者白細胞、血紅蛋白、血小板、單核細胞比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表2 不同氣道炎癥表型患者肺功能指標比較（）

表2 不同氣道炎癥表型患者肺功能指標比較（）

注：與中性粒細胞型比較，*P ＜0.05。FEV1：第1 秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量；FeNo：呼出氣一氧化氮

表3 不同氣道炎癥表型患者外周血計數比較（）

表3 不同氣道炎癥表型患者外周血計數比較（）

注：與中性粒細胞型比較，*P ＜0.05

3 討論

支氣管哮喘是臨床上一類發病率較高的氣道慢性炎癥性疾病。然而，關于該病發病機制的認知較少，主要包括痙攣學說、平行學說及炎癥血癥說等[6-7]。而哮喘難治與否，通常需要借助抗炎接痙治療的實際效果進行判斷，但關于難治性哮喘的主要定義及診斷標準尚未制訂統一標準[8-9]。因此，深入研究難治性哮喘至關重要。

以往臨床研究結果發現，嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型患者比例最高。原因是具有哮喘家族史的患者在痰液中性粒細胞通常可表現出更高的水平，然而具體機制尚未研究清楚。在本研究中各個氣道炎癥表型所占比例并未表現出明顯的差異，可能與樣本量較少相關[10-11]。有研究治療顯示[11]，呼吸道內的嗜酸性粒細胞發生浸潤在通常情況下可作為哮喘發生發展的一個重要特點。因此，監測痰中嗜酸性粒細胞比例，對于判斷哮喘表型及臨床表現具有重要意義，同時對治療及判斷預后提供可靠依據[12-13]。

難治性哮喘各表型中均存在不同程度中性粒細胞升高的情況，但具體發病機制未曾有準確的研究證實。且哮喘患者誘導痰液中性粒細胞的數量越多，吸入支氣管舒張劑后的FEV1%預計值越低[14-15]。在本研究中，與其他類型患者比較，中性粒細胞型患者FEV1、FEV1/FVC、FeNo 均較低，差異有統計學意義。提示，中性粒細胞型患者比其他類型更容易出現明顯的氣流受限情況，表現出較差的肺功能情況。另有研究指出[16-17]，中性粒細胞型難治性哮喘患者對于激素的反應性較差。因此，需要對該表型患者給予更多觀察，并對治療藥物及時調整。

另外，本研究利用外周血細胞參數對難治性哮喘患者氣道炎癥表型進行分析。發現嗜酸性粒細胞型和混合細胞型患者中性粒細胞明顯低于中性粒細胞型，嗜酸性粒細胞明顯高于中性粒細胞型。寡細胞型患者中性粒細胞明顯低于中性粒細胞型。研究結果顯示，通過對外周血細胞指標計數中嗜酸粒細胞及中性粒細胞的水平進行判斷，在評估哮喘炎癥表型方面具有一定的相關性，可能在判斷用藥及追蹤療效方面發揮優勢，具有較高的診斷價值[18-19]。但造成此結果的原因尚未研究清楚，可能是與機體針對某種系統性炎癥不良反應產生的一類應激性表現，還可能對難治性哮喘患者的預后帶來諸多影響[20]。

綜上所述，難治性哮喘氣道炎癥表型包括中性粒細胞型、嗜酸性粒細胞型、混合細胞型及寡細胞型4 種表現。中性粒細胞型的肺功能較差，外周血細胞中嗜酸粒細胞及中性粒細胞的水平進行判斷在評估哮喘炎癥表型方面具有相關性。但仍需要通過進一步擴大樣本量分析，從而獲得精確的結論。