骨轉換標志物檢測在2 型糖尿病伴骨質疏松篩選中的應用

劉虹麗 張 帆 洪小瑜 盧東暉 韓令川 戴亞麗 藍 薇 彭衛群

1.北京大學深圳醫院內分泌科，廣東深圳 518000；2.北京大學深圳醫院國際醫療部，廣東深圳 518000

骨質疏松癥是一種全身性的骨骼疾病，表現為骨量減少和骨骼微結構破壞，其病因復雜，而年齡增長與不良生活習慣則是主要病因，并且骨質疏松癥還能繼于發多種慢性疾病，這給臨床治療增加了難度[1-2]。據調查研究提示，骨質疏松癥發病率逐年升高，特別是糖尿病性骨質疏松癥、繼發性骨質疏松癥。糖尿病性骨質疏松癥包括1、2 型糖尿病性骨質疏松癥，有文獻報道1 型糖尿?。═1DM）患者比正常人群骨密度明顯降低[3]，而2 型糖尿?。═2DM）患者的骨量變化則不一樣，其受到了多種因素的影響，表現為骨量增加或減少，或正常。其骨代謝、骨轉換類型具有顯著的不均一性，T2DM 骨量變化的發病機制有待進一步研究[4-6]。早期篩選出T2DM 型骨質疏松癥，為患者臨床診治做準備，現本研究具體報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年7 月～2017 年12 月于北京大學深圳醫院（以下簡稱“我院”）就診的66 例T2DM 伴骨質疏松癥患者（DOP 組）、54 例T2DM 非合并骨質疏松患者（T2DM 組）為研究對象，其中男69 例，女51 例，年齡58～76 歲，平均（65.9±5.4）歲。另選取我院進行健康體檢的60 名健康受試者為HP 組，其中男34 名，女26 名，年齡60～78 歲，平均（66.3±4.8）歲。DOP 組與T2DM 組均無其他因素誘發性骨質疏松癥，研究前未接受氟化物、鈣劑等骨質疏松癥藥物的物治療[7-8]。60 名健康體檢人員入選標準為無肝腎功能異常、血糖及血壓正常、無骨代謝相關疾病及用藥史。

1.2 研究方法

1.2.1 資料采集 T2DM 伴骨質疏松癥患者根據體重指數（BMI）可分為正常組（18.5～23.9 kg/m2）、超重組（24.0～27.9 kg/m2）、肥胖組（≥28.0 kg/m2）；根據患者病程分為短期組（≤10 年）與長期組（＞10 年）；根據糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分為良好組（HbA1c≤7.0%）與不良組（HbA1c＞7.0%）；根據有無糖尿病視網膜并發癥分為有并發癥組與無并發癥組。

1.2.2 骨密度檢測 采用美國GE 牌的雙能X 線骨密度測定儀，測定L1～4腰椎、脊柱（Spine）、左側股骨頸（Neck）、股骨近端（Femur）骨密度值，單位為g/cm2，并計算T 值，當T≤-2.5 表示骨質疏松，-2.5＜T＜-1.0 表示骨量減少，若T≥-1.0 表示骨量正常[9-10]。

1.2.3 生化指標檢測 空腹抽取靜脈血，分離血清，檢測血清磷（P）、鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（CRE）、空腹血糖（FBG）及血尿素（CAR）及HbA1c水平；用全自動電化學發光免疫分析儀檢測總1 型前膠原氨基端延長肽（P1NP）、甲狀旁腺素（PTH）、1 型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTx）水平。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，組間比較采用方差分析，用偏相關進行骨轉換生化標志物水平和骨質疏松的相關性判定，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組研究對象骨密度比較

與HP組比較，DOP 組患者L1～4腰椎、Spine、Neck、股骨近端骨密度降低（P ＜0.05）；與HP 組比較，T2DM 組患者L1～4腰椎、Spine 骨密度降低（P ＜0.05）、Neck 與Femur 骨密度稍降低，但差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 各組骨密度數值比較（g/cm2，）

表1 各組骨密度數值比較（g/cm2，）

注：與HP 組比較，*P ＜0.05。DOP：2 型糖尿病伴骨質疏松癥患者；T2DM：2 型糖尿病；HP：體檢健康人員；Spine：脊柱；Neck：左側股骨頸；Femur：股骨近端

2.2 各組研究對象血清生化指標的比較

與HP 組比較，DOP 組ALP、CRE、FBG、HbA1c、P1NP、PTH 水平均上升（P ＜0.05），Ca、P、CAR 水平下降（P ＞0.05），β-CTx 水平上升（P ＞0.05）；與HP 組比較，T2DM 組ALP、CRE、FBG、HbA1c、P1NP 水平也上升（P ＜0.05），Ca、P、CAR 水平下降（P ＞0.05），PTH、β-CTx 水平上升（P ＞0.05）。見表2。

2.3 骨轉換生化標志物與骨密度的相關性

經偏相關性分析發現，P1NP 與Neck、Femur 骨密度呈負相關，β-CTx 與Spine 處骨密度呈負相關（P <0.05）。其余各指標間無相關性（P ＞0.05）。見表3。

表2 各組血清指標比較（）

表2 各組血清指標比較（）

注：與HP 組比較，*P ＜0.05。DOP：2 型糖尿病伴骨質疏松癥患者；T2DM：2 型糖尿病；HP：體檢健康人員；P：血清磷；Ca：鈣；ALP：堿性磷酸酶；CRE：肌酐；FBG：空腹血糖；CAR：血尿素；HbA1c：糖化血紅蛋白；P1NP：1 型前膠原氨基端延長肽；PTH：甲狀旁腺素；β-CTx：1 型膠原羧基端肽β特殊序列

表3 骨轉換生化標志物與骨密度的相關性

2.4 2 型糖尿病并發骨質疏松患者體質量指數對骨轉換生化標志物的影響

在DOP 組中，與正常組比較，超重組、肥胖組P1NP、β-CTx 水平升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；與超重組比較，肥胖組P1NP、β-CTx 水平升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 DOP 組體質量對骨轉換生化標志物的影響（ng/mL，）

表4 DOP 組體質量對骨轉換生化標志物的影響（ng/mL，）

注：與正常組比較，*P ＜0.05；與超重組比較，#P ＜0.05。DOP：2 型糖尿病伴骨質疏松癥患者；P1NP：1 型前膠原氨基端延長肽；β-CTx：1 型膠原羧基端肽β 特殊序列

2.5 2 型糖尿病并發骨質疏松患者糖尿病病情對骨轉換生化標志物的影響

在DOP 組中，與病程≤10 年比較，病程＞10 年患者P1NP、β-CTx 水平差異無統計學意義（P ＞0.05）；與血糖控制良好患者比較，血糖控制不良患者P1NP、β-CTx 水平升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；與合并并發癥患者比較，無并發癥患者的P1NP、β-CTx 水平降低，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病是由于機體胰島素分泌或作用缺陷而發生的一種全身性代謝紊亂疾病，可分為T1DM 和T2DM，兩種類型糖尿病均可致患者骨密度減少[11-12]。有文獻報道T2DM 患者髖部骨折發病率明顯增高，提示高血糖能誘發骨流失，導致骨量減少[13]。而本研究結果顯示，T2DM 型骨質疏松患者L1～4椎體及Spine、Neck骨密度全部明顯低于健康人員，提示T2DM 可使患者骨量減少。

骨骼系統是人體的支持保護系統，骨基質作為骨骼的主要成分，其有機物質主要為1 型膠原。而1 型膠原羧基端的降解產物可以反映機體骨轉換與骨吸收動態，對于骨代謝性疾病的臨床診斷1 型膠原羧基端降解產物水平具有重要參考作用[14-15]。研究發現，PTH 和降鈣素的相互作用，對血鈣水平維持相對穩定具有重要意義，而PTH 水平的高低則可以影響機體血鈣水平的高低[16]。本研究發現，糖尿病性骨質疏松組患者ALP、CRE、FBG 等生化指標水平均高于健康人員，這可能是患者長期處于高血糖水平狀態，其滲透性利尿作用增加，造成鈣與磷外排增多，血鈣水平下降，刺激了PTH 釋放，而PTH 水平增高將加快骨吸收，導致骨量減少，引起骨轉換生化標志物水平增高[17-18]。而糖尿病能從不同方面對骨代謝造成影響，如患者體質量、血糖控制效果、病程、并發癥及降糖藥物的使用等情況。在T2DM 型骨質疏松患者中超重與肥胖患者P1NP 與β-CTx 水平明顯高于正?；颊摺Ｏ嚓P研究認為，男性T2DM 患者的體重指數顯示大于24 kg/m2、HbA1c水平顯示大于9%，其Spine 多發椎骨骨折風險顯著升高，提示高血糖、肥胖可能為Spine 多發骨折的重要危險因素[19-21]，這與本研究結果相一致。在血糖控制情況方面，良好組患者P1NP 與β-CTx 水平顯著低于血糖控制不良患者，表明高血糖刺激破骨細胞，增加骨細胞相關誘導分化，并導致鈣磷代謝異常，誘發骨質疏松[22]。同時，在糖尿病控制效果不良情況下，能導致腎臟功能異常，引起腸道鈣磷吸收不良，加快骨轉換，骨轉換生化標志物與ALP 水平升高[23]。T2DM 患者并發微血管病變情況下，對局部骨組織代謝存在一定的影響，加快骨轉換，增高骨轉換生化標志物水平。因此，骨轉換生化標志物的檢測有助于T2DM 伴骨質疏松癥的篩選。

表5 DOP 患者其他因素對骨轉換生化標志物的影響（ng/mL，）

表5 DOP 患者其他因素對骨轉換生化標志物的影響（ng/mL，）

注：P1NP：1 型前膠原氨基端延長肽；PTH：甲狀旁腺素；β-CTx：1 型膠原羧基端肽β 特殊序列

綜上所述，檢測P1NP、β-CTx 等骨轉換標志物能有效篩選T2DM 合并骨質疏松癥，為臨床診治提供參考。