睡前加餐對乙肝肝硬化合并糖尿病患者能量代謝及血糖的影響研究

董金玲，賈琳，王忠英，朱躍科，胡中杰，于紅衛，孟慶華

肝臟是人體能量和葡萄糖代謝的重要器官，由于肝硬化患者肝細胞有效數量減少和功能紊亂，易出現糖代謝異常和胰島素抵抗。據估計，只有30%的患者有正常的葡萄糖耐量，58%～96%的患者有葡萄糖耐量受損，35%～71%的患者有明確的糖尿病［1-2］。肝硬化合并糖尿病患者面臨著并發癥增多、生存率降低、惡性腫瘤風險增加的問題［3］。住院肝硬化患者約81%存在蛋白質-能量營養不良癥（PEM），空腹血糖（FBG）水平是影響肝硬化合并糖尿病患者能量代謝的重要因素，肝硬化患者饑餓一個夜晚（12 h）引起的代謝異常，約等于正常人饑餓3 d 的改變，并增加了脂肪燃燒率，降低非蛋白呼吸商（NPRQ）［4-5］。美國腸外和腸內營養學會［6］、歐洲臨床營養和代謝學會指南［7］均建議睡前加餐（LES），以避免夜間空腹時間過長時增加自身儲備的能量消耗來滿足機體的能量需求和預防次日晨起低血糖。本研究旨在探討低升糖指數、高碳水化合物為主的LES 對乙肝肝硬化合并糖尿病患者能量代謝和葡萄糖代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：（1）性別不限，年齡18～70歲。（2）符合乙肝肝硬化診斷標準：乙肝表面抗原陽性，有肝硬化癥狀、體征，肝功能異常，有門脈高壓癥表現，影像學符合肝硬化典型表現；肝硬化按Child-Pugh分級為A、B 級者。（3）2 型糖尿病及肝源性糖尿病患者，糖尿病診斷標準符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》［8］診斷標準，FBG ≥7.0 mmol/L 和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L，除外糖耐量異常。血糖控制穩定的標準范圍：FBG 控制在6.0～9.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）在4.0%～9.0%，入組患者血糖穩定4 周以上（每天檢測7次血糖，至少連續3 d，FBG＜9.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L）。（4）接受恩替卡韋抗病毒治療時間超過2 年，乙型肝炎病毒（HBV）DNA＜100 U/ml（至少連續2 次，每次檢測間隔3 個月）。

排除標準：（1）酒精性肝損害、肝硬化合并肝癌、其他病因肝硬化；（2）攝取富含支鏈氨基酸食物或應用支鏈氨基酸藥物，胃腸道疾病外科術后患者等；（3）合并甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、嚴重感染，心、腦、肺、腎功能不全，以及正在應用有明確影響代謝作用的藥物（如糖皮質激素）等；（4）不同意簽署知情同意書者。

剔除標準：（1）不能按要求完成試驗者；（2）在研究期間連續3 d 平均FBG ≥9.0 mmol/L 和/或餐后 2 h 血糖≥10.0 mmol/L；（3）出現研究相關低血糖表現或任意時間血糖≤4.4 mmol/L，均需明確調整降糖藥物用量者。

1.2 研究對象 選取2015-01-01 至2017-12-30 于首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病重癥醫學科住院的31 例乙肝肝硬化合并糖尿病患者，其中男26 例，女5例。研究期間6 例患者被剔除，其中3 例沒有按要求控制飲食，2 例患者因血糖不穩定調整降糖藥物，1 例發現肝癌，最終納入研究25 例。將患者依據隨機數字表法分為低升糖指數、高碳水化合物LES 管理組（干預組，n=12）和肝硬化糖尿病飲食組（非干預組，n=13）。

本研究已獲得首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會批準并備案，入組患者均簽署知情同意書。

1.3 藥物治療 患者均繼續使用恩替卡韋抗病毒治療，可以使用護肝和抗纖維化藥物。干預組與非干預組各1例患者為新發糖尿病患者，未應用藥物治療，其他患者在2002—2017 年使用控制血糖藥物（α-葡萄糖苷酶抑制劑0.1～0.2 g，3 次/d，胰島素0.1～0.3 U·kg-1·d-1）治療。在本研究過程中，控制血糖藥物的劑量沒有改變。

1.4 飲食攝入營養指導 研究開始前，患者均接受營養師的肝硬化糖尿病飲食營養指導。在全程研究過程中，患者掌握了使用標準化中國食品成分表計算營養攝入（能量、脂肪、蛋白質和碳水化合物）的方法，接受肝硬化糖尿病飲食管理，定時、定量進餐：攝入總量控制在非蛋白質為25～30 kcal·kg-1·d-1，蛋白質為1.0～1.2 g·kg-1·d-1，約60%碳水化合物、24%脂肪和16%蛋白質。總量攝入計算：1.3×靜息能量消耗（REE），REE 根據Harris-Benedict（H-B）公式［9］計算得出，男性REE（kcal/d）＝66.473 0+13.751 6×W ＋5.003 3 ×H-6.755 0×A； 女 性REE（kcal/d） ＝655.095 5 +9.563 4×W+1.849 6×H-4.675 6×A。公式中W 表示體質量，單位為kg；H 表示身高，單位為cm；A 表示年齡，單位為年。為了確保兩組之間在基線時能量和營養素攝入的一致性，在研究開始前3 d 內及研究結束3 個月時，收集所有患者3 d 的食物攝入記錄進行攝入量評估。

1.5 LES 非干預組維持肝硬化糖尿病3 餐飲食；干預組患者將傳統3 餐改為4 餐，3 餐各減少67 kcal（每餐減少16.7 g 碳水化合物）食物，放在睡前1 h 進行加餐。LES 的營養成分為：總能量200 kcal 約836 kJ 高膳食纖維餅干（含60%以上碳水化合物，升糖指數＜46），約65.8 g（每1 g：能量20.32 kJ，碳水化合物0.60 g，蛋白質0.084 g，脂肪0.234 g，糖0.016 g）。住院期間持續干預，病情穩定出院后維持LES，讓患者形成習慣。

1.6 BMI 計算、糖代謝指標檢測、胰島素抵抗指標計算及生化指標檢測 所有患者于基線和干預3 個月時，清晨（禁食12 h 以上）脫鞋、免冠，僅穿內衣測量身高及體質量，根據公式計算BMI：BMI=體質量（kg）/身高（m2），采集空腹靜脈血5 ml，采用己糖激酶法檢測FBG，化學分光法檢測胰島素（FINS），高效液像色譜法檢測HbA1c水平，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR） 〔（HOMA-IR=空腹胰島素×FBG/22.5）〕和胰島B細胞功能指數（FBCI），FBCI=FINS/FBG［10］。采用生化檢測儀（西門子，ADVAS 2400，德國）測量丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PALB）、膽堿酯酶（CHE）、凝血酶原活動度（PTA）。

1.7 能量代謝指標測定 采用美國Medgraphics 公司生產的CCM/D 營養代謝測試系統（簡稱代謝車）進行間接能量代謝測定。測試前要求：患者清醒狀態下，禁食8～10 h，取平臥位，避免肌肉活動30 min 以上，環境溫度20～30 ℃，濕度50%～65%，大氣壓101.0～102.4 kPa， 由固定技術人員在患者床邊進行測試，測試時間為 15 min，代謝車自動計算出REE。代謝車根據一定時間內吸入氣體和呼出氣體中氧氣（O2）和二氧化碳（CO2）的濃度差及總氣體量，自動計算出一定時間內機體呼出CO2的量與吸入O2量的比值即為呼吸商（RQ）。同時收集代謝車測定當日24 h 尿液，測定尿素氮，按公式計算24 h尿氮（g）=尿素氮（mol/L）×尿素分子量（g/mol） ×24 h 總尿量（L）［11］。在代謝車系統中輸入24 h 尿素氮后可自動得出蛋白質氧化率（PRO%）、除去蛋白質消耗后的NPRQ，由NPRQ 可得出碳水化合物氧化率（CHO%）和脂肪氧化率（FAT%）。預計REE（PREE）是根據Harris-Benedict（H-B）公式［9］計算得出。

1.8 觀察指標 收集患者疾病史情況，包括肝硬化病史、糖尿病病史、糖尿病類型、Child-Pugh 分級。比較兩組患者基線人口學資料（性別、年齡）及基線和干預結束3 個月人體測量學資料（體質量、BMI）、飲食攝入情況（碳水化合物、脂肪、蛋白質、能量）、能量代謝指標（REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO%）、 糖 代 謝 指 標（HbA1c、FBG、FINS）、HOMA-IR、FBCI、肝功能指標〔ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE、PTA〕。

1.9 統計學方法 采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，基線與干預結束3 個月資料比較采用配對t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究患者疾病史及Child-Pugh 分級情況 25 例肝硬化合并糖尿病患者，肝硬化病史為（3.6±2.1）年，糖尿病史為（5.0±4.6）年。干預組肝源性糖尿病患者占3/13，非干預組肝原性糖尿病患者占2/12，其他患者均為2 型糖尿病患者。兩組患者基線Child-Pugh 分級各有2 例為B 級，其余均為A 級，干預結束3 個月后所有研究對象Child-Pugh 分級為A 級。

2.2 兩組患者基線人口學資料及基線和干預結束3 個月人體測量學資料、飲食攝入情況比較 兩組患者性別、年齡及基線和干預結束3 個月體質量、BMI、碳水化合物攝入量、脂肪攝入量、蛋白質攝入量、能量攝入量比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 兩組患者基線、干預結束3 個月REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO% 比較 兩組患者基線REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者干預結束3 個月REE、PREE、PREE%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；干預組患者干預結束3 個月RQ、CHO%高于非干預組，FAT%、PRO%低于非干預組，差異有統計學意義（P＜0.05）。干預組患者干預結束3 個月REE、PREE、PREE%與同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；干預組患者干預結束3 個月RQ、CHO%高于同組基線，FAT%、PRO%低于同組基線，差異有統計學意義（P＜0.05）。非干預組患者干預結束3 個 月REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO%與同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 兩組患者基線人口學資料及基線和干預結束3 個月人體測量學資料、飲食攝入情況比較Table 1 Comparison of demographic and anthropometric characteristics and dietary intake between two groups at baseline and after three-month intervention

表2 兩組患者基線、干預結束3 個月REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO%比較Table 2 Comparison of REE，PREE，PREE%，RQ，CHO%，FAT% and PRO% between two groups before and after three-month intervention

表2 兩組患者基線、干預結束3 個月REE、PREE、PREE%、RQ、CHO%、FAT%、PRO%比較Table 2 Comparison of REE，PREE，PREE%，RQ，CHO%，FAT% and PRO% between two groups before and after three-month intervention

注：REE=靜息能量消耗，PREE=預計靜息能量消耗，PREE%=REE 占PREE 百分比，RQ=呼吸商，CHO%=碳水化合物氧化率，FAT%=脂肪氧化率，PRO%=蛋白質氧化率；與同組基線比較，aP＜0.05

組別 例數 REE（kcal/d） PREE（kcal/d） PREE%基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月非干預組 12 1 514.5±154.0 1 505.0±245.5 1 506.8±108.8 1 504.4±106.8 100.5±8.7 100.1±14.7干預組 13 1 561.0±182.7 1 526.8±204.4 1 470.1±152.9 1 469.9±152.9 106.7±15.2 104.8±16.6 t 值 0.685 0.243 -0.686 -0.649 1.251 0.739 P 值 0.500 0.810 0.500 0.523 0.223 0.467組別 RQ CHO%（kcal·kg-1·d-1） FAT%（kcal·kg-1·d-1） PRO%（kcal·kg-1·d-1）基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月非干預組 0.78±0.03 0.78±0.03 36.3±9.0 37.6±7.7 41.6±8.2 40.8±6.6 22.1±3.8 21.8±3.8干預組 0.79±0.03 0.83±0.03a 35.2±6.5 46.0±6.5a 41.5±7.7 34.8±7.6a 23.2±4.8 18.2±1.9a t 值 0.751 3.715 -0.353 2.929 -0.014 -2.108 0.654 -3.122 P 值 0.460 0.001 0.727 0.008 0.989 0.046 0.519 0.005

2.4 兩組患者基線、干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、FBCI 比較 兩組患者基線HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、FBCI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；干預組患者干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 低于非干預組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者干預結束3 個月FBCI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。干預組干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 低于同組基線，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預組患者干預結束3 個月FBCI 與同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；非干預組患者干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、FBCI 與同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.5 兩組患者肝功能指標比較 兩組患者基線ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE、PTA 比 較， 差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者干預結束3 個月ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE、PTA 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。干預組患者干預結束3 個月TP、ALB、PALB 高于同組基線，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預組患者干預結束3 個月ALT、AST、TBIL、CHE、PTA 與同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；非干預組患者干預結束3 個月ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE、PTA 與 同組基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表3 兩組患者基線、干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、FBCI 比較Table 3 Comparison of HbA1c，FBG，FINS，HOMA-IR and FBCI between two groups before and after three-month intervention

表3 兩組患者基線、干預結束3 個月HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR、FBCI 比較Table 3 Comparison of HbA1c，FBG，FINS，HOMA-IR and FBCI between two groups before and after three-month intervention

注：HbA1c=糖化血紅蛋白，FBG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數，FBCI=胰島β 細胞功能指數；與同組基線比較，aP＜0.05

組別 例數 HbA1c（%） FBG（mmol/L） FINS（μU/ml） HOMA-IR FBCI基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月非干預組 12 6.90±1.08 6.86±0.97 7.67±0.71 7.57±0.44 11.60±1.33 11.55±1.09 3.98±0.72 3.89±0.46 56.65±9.05 57.25±7.17干預組 13 6.82±0.83 6.13±0.56a 7.66±0.54 6.99±0.42a 11.71±2.06 10.37±1.31a 3.97±0.68 3.24±0.55a 57.60±14.24 59.66±6.19 T 值 -0.222 -2.331 -0.018 -3.382 0.157 -2.444 -0.010 -3.200 0.197 0.902 P 值 0.826 0.029 0.986 0.003 0.877 0.023 0.992 0.004 0.846 0.376

表4 兩組患者基線、干預結束3 個月肝功能指標比較Table 4 Comparison of ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE and PTA between two groups before and after three-month intervention

表4 兩組患者基線、干預結束3 個月肝功能指標比較Table 4 Comparison of ALT、AST、TBIL、TP、ALB、PALB、CHE and PTA between two groups before and after three-month intervention

注：ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，TBIL=總膽紅素，TP=總蛋白，ALB=白蛋白，PALB=前白蛋白，CHE=膽堿酯酶，PTA=凝血酶原活動度；與同組基線比較，aP＜0.05

組別 例數 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） TP（g/L）基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月非干預組 12 51.9±48.6 32.2±12.0 37.1±27.2 29.8±7.6 17.6±8.2 17.8±7.2 69.6±5.5 70.8±6.2干預組 13 35.2±19.0 33.1±11.6 32.4±12.3 33.5±10.5 22.7±11.6 21.0±8.2 67.6±6.0 70.0±5.1a F 值 -1.147 0.205 -0.568 1.019 1.263 1.050 -0.915 -0.351 P 值 0.263 0.840 0.576 0.319 0.219 0.302 0.370 0.729組別 ALB（g/L） PALB（mg/dl） CHE（U/L） PTA（%）基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月 基線 干預結束3 個月非干預組 38.5±5.5 39.4±5.5 162.1±41.2 175.9±44.2 6 522.2±2 184.2 6 745.4±1 966.4 86.0±12.4 88.3±10.1干預組 38.7±6.3 40.0±5.7a 159.5±30.8 171.5±28.6a 6 476.1±2 165.8 6 513.4±1 803.2 84.2±19.9 88.6±15.4 F 值 0.108 0.239 -0.181 -0.296 -0.053 -0.308 -0.276 0.054 P 值 0.915 0.813 0.858 0.770 0.958 0.761 0.785 0.958

3 討論

全球約20 億人曾感染HBV，30%肝硬化病因為HBV 感染，乙肝肝硬化常伴隨多種并發癥［12］，診治過程中最容易被忽視的是患者營養不良。肝硬化患者改變了營養、能量和糖代謝，包括FBG 和脂肪氧化增加、葡萄糖氧化減少和PEM，這是導致預后不良的主要原因［1，13］。LES 縮短了夜間的生理禁食時間，既可以改善肝硬化患者分解蛋白和脂肪氧化供能的代謝失衡，又能預防次晨低血糖，但是否適用于肝硬化合并糖尿病人群值得進一步探討研究。本研究目的是觀察LES 干預與非干預組患者的靜息能量、三大營養底物的代謝變化及血糖變化，探討LES 對肝硬化合并糖尿病患者血糖、能量代謝的影響，以期達到既能平穩有效控制血糖又能改善這一特殊群體能量代謝的目的。

既往YAMANAKA 等［14］通過研究21 例Child-Pugh A 級肝硬化患者，比較給予LES（200 kcal 米飯團）前后的RQ，發現LES 有利于RQ 的改善；YAMANAKAOKUMURA 等［15］通過對39 例Child-Pugh A 級患者1 年生活質量評分研究，得出長期LES 可以提高肝硬化患者生活質量；以及TSIEN 等［16］發現lES 能降低脂質氧化，改善氮平衡等，結果均提示LES 有利于機體的能量代謝。本研究發現，在給予3 個月LES（低升糖指數、高碳水化合物總能量為836 kJ）后，干預組RQ 較基線升高（P=0.001），這與GUO 等［17］報道給予肝硬化患者1～3 周的LES 治療后，患者RQ 值顯著升高一致。肝硬化合并糖尿病患者處于高代謝狀態，給予LES 后，CHO%較基線明顯升高，PRO%、FAT%較基線明顯降低，這與前期本課題組給予非糖尿病肝硬化患者進行 200 kcal LES 的研究結果一致［18］，其原因可能為LES提供了機體夜間能量來源，降低了空腹時機體對自身脂肪和蛋白質的分解，有利于維持三大營養物質代謝均衡。

在臨床實踐工作中，醫生會考慮LES 是否會影響肝硬化合并糖尿病患者BMI 和血糖水平。SUZUKI 等［19］對36 例未應用降糖藥物的Child-Pugh A 級病毒性肝炎肝硬化合并糖代謝紊亂（未達糖尿病診斷標準）的患者給予4 餐（即LES 管理），結果提示LES 可降低平均和高峰血糖水平，有利于血糖控制。本研究中，兩組患者在基線和干預結束3 個月BMI 無差異；干預組患者在干預結束3 個月時HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 低于非干預組；且干預組患者在干預前后HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 均有改善。

本 研 究 發 現， 患 者FBG 總 體 穩 定 在6.0～9.0 mmol/L，且干預組干預結束3 個月時FBG 更接近理想范圍6.0～7.0 mmol/L，沒有發生低血糖及FBG 過高的情況，改善了患者胰島素抵抗，分析可能原因是LES 避免了單次飲食量超過胰島B 細胞工作的負擔，使血糖不至于過高；當血糖下降時因避免了長時間禁食，從而避免了低血糖反應改善患者能量代謝。從肝臟功能評價來看，干預組患者干預結束3 個月TP、ALB、PALB 高于同組基線，說明lES 可以改善肝硬化合并糖尿病患者肝臟功能。

本研究尚存在一定的局限性，例如本研究樣本量較小，對入組研究者要求較高，患者需具有較強的依從性，能夠掌握營養師的飲食營養指導，具備對自身飲食、運動和血糖管理的能力，并且達到血糖控制穩定范圍方可入組。整個研究中雖然患者降糖藥物劑量沒有變化，但因患者LES 時間較短，對胰島B 細胞功能改善有限，應進一步延長時間觀察LES 的臨床效益，通過改善肝臟和胰島B 細胞功能，從而可能會減少降糖藥物劑量。不能否認患者糖代謝指標的改善既有使用降血糖藥物的控制作用，也可能是在專業營養指導后的飲食習慣改善的作用。雖然本研究具有一定局限性，但是在真實世界研究中對于將LES 應用于肝硬化合并糖尿病患者這一特殊人群推廣仍具有重大臨床意義。

綜上所述，低升糖指數、高碳水化合物的LES 不僅能改善肝硬化合并糖尿病患者蛋白質分解和脂肪氧化的代謝失衡，還有利于改善血糖控制情況，降低胰島素抵抗，預防糖代謝紊亂可能引發的低血糖。

作者貢獻：董金玲、孟慶華進行文章的構思與設計，結果分析與解釋；董金玲、賈琳、朱躍科進行研究的實施與可行性分析；董金玲、王忠英、于紅衛進行數據收集；董金玲進行數據整理、撰寫論文；胡中杰進行統計學處理；孟慶華負責修訂論文，文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。