原發性膽汁性膽管炎患者甲狀腺激素及抗體的臨床意義研究

張亞軍，郭小敏，蔣玉鳳

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種與自身免疫反應相關的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病［1］，其發病可能與遺傳易感性和環境因素相關［2］。PBC 一般起病隱匿，進展至終末期預后極差，若能在疾病早期及時診治，可大幅度降低該病死亡率。PBC 患者的甲狀腺自身抗體陽性率升高，且自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的發生率高于普通人群［3］。甲狀腺功能測定或許可對PBC 的早期診斷及病情評估起一定的輔助作用，但目前尚未見甲狀腺激素及抗體與PBC 患者肝硬化、肝功能損害程度相關性的報道，因此本研究分析PBC 患者甲狀腺激素及抗體的臨床意義，以期為PBC 的早期診斷及治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2013 年6 月—2018 年7 月于西南醫科大學附屬醫院住院的PBC 患者121 例。其中男12 例，女109 例；進展為肝硬化者65 例，未進展為肝硬化者56 例。納入標準：根據2009 年美國肝病學會診斷標準和歐洲肝病學會診斷標準，具備下列3 項中的2 項即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）＞2倍參考范圍上限或γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）＞5 倍參考范圍上限；（2）抗線粒體抗體（AMA）或抗線粒體抗體M2 亞型（AMA-M2）陽性；（3）存在特征性小膽管損害的病理學改變［4］。排除標準：合并病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、藥物性肝損傷、甲狀腺腫瘤及其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、皮肌炎等，無手術、飲酒（飲酒史＞5 年，折合乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2 周內有大量飲酒史，折合乙醇攝入量＞80 g/d）、嚴重應激及感染病史。肝硬化診斷參照《肝硬化中西醫結合診療共識》［5］。按照Child-Pugh 改良肝功能分級標準，總膽 紅 素＜68 μmol/L 計1 分，68～170 μmol/L 計2 分，＞170 μmol/L 計3 分，65 例肝硬化患者中Child-Pugh A級39 例（5～6 分）、Child-Pugh B 級19 例（7～9 分）、Child-Pugh C 級7 例（≥10 分）。

選取同期于西南醫科大學附屬醫院體檢的健康者101 例。其中男11 例，女90 例。納入標準：無PBC 及其他類型自身免疫性肝病病史，1 年內未發現甲狀腺功能異常的健康體檢者。排除標準：（1）合并系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、風濕性關節炎等自身免疫性疾病；（2）合并糖尿病、下丘腦和/或垂體病變等內分泌疾病；（3）有甲狀腺相關手術史；（4）1 年內有放射性物質密切接觸史；（5）合并獲得性人免疫缺陷病毒（HIV）、結核分枝桿菌等特殊病原體感染；（6）合并腫瘤性疾病和/或正在使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑。

受試者均簽署知情同意書，本研究已通過本院醫學倫理委員會審批。

1.2 一般資料收集 收集受試者性別、年齡。

1.3 甲狀腺激素及抗體指標收集及其檢測方法 收集受試者游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性情況。檢測方法：所有受試者于空腹狀態下抽取外周靜脈血3～5 ml，使用東曹（上海）生物科技有限公司生產的型號為AIA-2000 LA 的全自動免疫分析儀，采用化學發光法檢測血清FT3、FT4、TSH 水平及TPOAb、TGAb 陽性情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性別、年齡比較

2.1.1 PBC 患者與健康者性別、年齡比較 PBC 患者與健康者性別、男性年齡、女性年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.1.2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性別、年齡比較 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性別、男性年齡、女性年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.1.3 不同肝功能分級肝硬化患者性別、年齡比較 不同肝功能分級肝硬化患者性別比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同肝功能分級肝硬化患者男性年齡、女性年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Child-Pugh C 級肝硬化患者男性比例大于Child-Pugh A 級肝硬化患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.2 甲狀腺激素及抗體指標比較

2.2.1 PBC 患者與健康者甲狀腺激素及抗體指標比較 PBC 患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 陽性率高于健康者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.2.2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者甲狀腺激素及抗體指標比較 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者FT3、FT4、TSH 水平及TPOAb、TGAb 陽性率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。非肝硬化患者、肝硬化患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 陽性率高于健康者，差異有統計學意義（P＜0.05）；肝硬化患者FT3、FT4水平及TGAb 陽性率低于非肝硬化患者，TSH 水平高于非肝硬化患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.2.3 不同肝功能分級肝硬化患者甲狀腺激素及抗體指標比較 不同肝功能分級肝硬化患者FT3、FT4、TSH水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同肝功能分級肝硬化患者TPOAb、TGAb 陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Child-Pugh B 級、Child-Pugh C級肝硬化患者FT3水平低于A 級肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh A 級肝硬化患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；Child-Pugh C 級肝硬化患者FT4水平低于Child-Pugh A 級肝硬化患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；Child-Pugh C 級肝硬化患者FT3、FT4水平低于Child-Pugh B 級肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh B 級肝硬化患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表1 PBC 患者與健康者性別、年齡比較Table 1 Sex and age differences between PBC and healthy subjects

表2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性別、年齡比較Table 2 Sex and age difference among patients with cirrhosis，patients without cirrhosis and healthy subjects

表3 不同肝功能分級肝硬化患者性別、年齡比較Table 3 Sex and age distributions in PBC patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

表4 PBC 患者與健康者甲狀腺激素及抗體指標比較Table 4 Thyroid hormone and antibody index differences between PBC and healthy subjects

3 討論

自身免疫性肝病患者可伴有肝外自身免疫性疾病，以AITD 最為常見。在MURATORI 等［6］的研究中，PBC 患者肝外自身免疫性疾病的發生率高達42.3%。SILVEIRA 等［7］發現PBC 患者甲狀腺疾病的發生率約為13%，高于普通人群。SUZUKI 等［8］發現某男性患者同時合并PBC 和Graves 病，提示二者可能存在共同致病抗體或免疫復合物。因此PBC 與AITD 可能為同一種疾病在不同靶器官上的不同表現形式。

排除年齡、性別對PBC 患者和健康者的干擾，本研究結果顯示，PBC 患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 陽性率高于健康者。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是甲狀腺激素合成至關重要的酶，TPOAb 升高可導致TPO 破壞增多，從而引起FT3、FT4水平降低，TSH 水平升高。因此，筆者推測TPOAb 可能是引起PBC 患者甲狀腺功能異常的致病性抗體，但本試驗僅為橫斷面研究，PBC 患者甲狀腺激素水平改變的具體機制仍待進一步研究。非肝硬化患者、肝硬化患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb 陽性率高于健康者，進一步說明PBC 患者合并甲狀腺激素水平及甲狀腺自身抗體陽性率改變，而與其是否進展為肝硬化關系不大。本研究中男性PBC 患者肝硬化發生率較高，為58.3%，而女性PBC 患者肝硬化發生率為53.2%，這可能與男女性患者遺傳因素、激素差異或X染色體上的某一基因位點不同有關［9-10］。另外，本研究發現肝硬化患者FT3水平低于非肝硬化患者，TSH 水平高于非肝硬化患者。趙家軍［3］報道稱FT3水平降低可刺激膠原的合成，抑制基質金屬蛋白酶2（IVIMP-2）的分泌，導致肝纖維化，可能加速肝硬化的發生。PETTA 等［11］發現TSH 在肝臟中可能有促纖維化作用。因此，推測TSH 對于PBC 患者肝硬化可能起到推動、促進作用，合并FT3水平降低、TSH 水平升高的PBC患者更容易發生肝硬化。本研究中，肝硬化患者FT4水平低于非肝硬化患者，提示低水平FT4亦可能與肝硬化有關。有趣的是，非肝硬化患者、肝硬化患者TGAb 陽性率高于健康者，但肝硬化患者TGAb 陽性率低于非肝硬化患者，這可能與肝硬化后患者肝細胞合成甲狀腺結合球蛋白（TBG）、血漿白蛋白（Alb）、甲狀腺素結合前白蛋白（TBPA）等血漿蛋白的能力減低有關。本研究結果顯示，Child-Pugh B 級、Child-Pugh C 級肝硬化患者FT3水平低于A 級肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh A 級肝硬化患者；C 級肝硬化患者FT4水平低于Child-Pugh A 級肝硬化患者；C 級肝硬化患者FT3、FT4水平低于Child-Pugh B 級肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh B 級肝硬化患者；提示PBC 患者甲狀腺激素水平與肝功能分級有關，FT3水平降低、TSH水平升高可能不僅與發生肝硬化有關，更在一定程度上提示了肝功能損害嚴重程度。Child-Pugh C 級肝硬化患者男性比例大于Child-Pugh A 級肝硬化患者，而B 級肝硬化患者與Child-Pugh A、Child-Pugh C 級肝硬化患者性別間無差異，這可能與男性肝硬化患者樣本量過少有關。

表5 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者甲狀腺激素及抗體指標 比較Table 5 Comparisons of thyroid hormones and antibody indices among patients with cirrhosis，patients without cirrhosis and healthy controls

表6 不同肝功能分級肝硬化患者甲狀腺激素及抗體指標比較Table 6 Comparisons of thyroid hormones and antibody indices in patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

本研究結果提示FT3、FT4、TSH 在PBC 患者病情評估中有一定意義，PBC 患者TPOAb、TGAb 陽性率亦不同于健康者，甲狀腺激素及抗體可用于評估PBC 患者病情。HASSAN 等［12］曾報道女性患者甲狀腺激素長期降低與肝細胞肝癌的發生率呈正相關。PERRA 等［13］研究發現甲狀腺激素可作用于肝癌細胞多個分子靶點及信號通路，使處于癌前病變狀態的肝臟結節進入分化程序而發揮抗癌作用。因患者例數少，本研究未單獨對進展為肝癌的PBC 患者進行分組，故甲狀腺激素及抗體與肝癌患者病情的相關性尚不明確，可在后續的研究中進行論證。本研究不足之處在于對PBC 患者診斷多依靠AMA-M2 陽性和堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶升高，肝臟病理活檢例數較少，未能分析PBC 病理分期與甲狀腺激素及抗體相關性，且樣本量較小，使結果仍存在一定偏倚。

綜上所述，PBC 患者的甲狀腺激素及抗體與健康者存在差別；發生肝硬化的PBC 患者FT3、FT4水平降低，TSH 水平升高，提示TSH 可能有一定促肝纖維化作用，而FT3、FT4在PBC 患者肝纖維化進展中可能存在負性作用；在PBC 肝硬化患者中，FT3水平隨PBC 患者肝功能分級升高而升高，TSH 水平隨PBC 患者肝功能分級升高而降低，FT3、TSH 水平側面反映了肝功能損害程度。因此，甲狀腺功能測定對評估PBC 病情有較大意義，值得臨床參考和應用。

作者貢獻：張亞軍進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻、資料收集、整理，撰寫論文；郭小敏進行論文、英文的修訂；蔣玉鳳負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。