胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者手術治療與非手術治療的預后分析研究

宋佳鑫，張賢彬，張厚利，馬莉*

胰腺神經內分泌腫瘤相對罕見，年發病率為0.48/10萬［1］。與胰腺癌相比，其是一類惰性腫瘤。然而，仍然有50%的患者會出現肝轉移［2］，并且最終死于肝轉移。即使在疾病的晚期階段，胰腺神經內分泌腫瘤的發展過程也相對無痛并且生長緩慢，其5年生存率超過60%［3］。胰腺神經內分泌腫瘤的自然疾病進展可導致局部淋巴結、肝、肺和骨轉移，其中，肝轉移最常見，據報道超過60%的胰腺神經內分泌腫瘤患者有肝轉移［3］。研究發現，遠處轉移特別是肝轉移，是導致患者死亡的一個重要原因［4］。

目前，胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者的治療方案仍不確定。有研究表明，即使對于存在肝轉移的患者，手術切除也可以緩解癥狀和改善患者的預后［5］，而其他研究則認為手術治療并沒有明顯改善患者的生存時間［6］。由于缺乏隨機試驗，沒有足夠的證據證明手術治療對長期生存的益處。因此，本研究為了進一步確定原發性腫瘤切除術是否影響生存率，分別按T分期、淋巴結轉移和分化程度進行分層。探索胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者手術治療對預后的影響及是否應該推薦切除原發性腫瘤。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2004—2013年SEER數據庫中胰腺神經內分泌腫瘤的數據。納入經病理學診斷確診為胰腺神經內分泌腫瘤患者；排除無肝轉移、有其他遠處轉移、無明確的T分期或淋巴結轉移患者。此外，2例患者由于無隨訪數據被排除在本研究之外。本研究最終納入476例胰腺神經內分泌腫瘤且肝轉移患者。

1.2 提取數據 患者的標準人口統計數據包括性別、年齡（≤60、〉60歲）、種族（白色人種、黑色人種、其他）、腫瘤部位（胰頭、體部、尾部等）、組織學分化程度（Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、不清楚）、治療方式（手術治療、非手術治療）。根據AJCC分期系統進行TNM分期。研究的主要終點是總體生存時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法對生存時間進行分析并繪制生存曲線；采用單因素及多因素Cox比例風險模型分析胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 476例患者中男259例（54.4%），女217例（45.6%）；年齡20～90歲，平均年齡（60.4±13.6）歲；種族：白色人種376例（79.0%），黑色人種62例（13.0%），其他38例（8.0%）；腫瘤部位：胰頭151例（31.7%），體部61例（12.8%），尾部162例（34.1%），其他102例（21.4%）；T分期：T1期31例（6.5%），T2期192例（40.3%），T3期195例（41.0%），T4期58例（12.2%）；淋巴結轉移：有270例（56.7%），無206例（43.3%）；231例患者確定組織學分化程度，其中Ⅰ級105例（45.5%），Ⅱ級52例（22.5%），Ⅲ級58例（25.1%），Ⅳ級16例（6.9%）；治療方式：手術治療125例（26.3%）（手術治療組），非手術治療351例（73.7%）（非手術治療組）。

2.2 手術治療組和非手術治療組一般資料比較 兩組性別、種族分布比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、腫瘤部位、T分期、淋巴結轉移、組織學分化程度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組基線資料和臨床特征比較Table 1 Comparison of baseline and clinical data between the two groups

2.3 兩組生存時間比較 手術治療組患者中位生存時間為40.6〔95%CI（22.5，29.5）〕個月，非手術治療組中位生存時間為22.2〔95%CI（14.3，23.6）〕個月，手術治療組生存時間長于非手術治療組，差異有統計學意義（χ2=57.649，P=0.001，見圖1）。為進一步確定原發性腫瘤切除術是否影響生存率，分別按T分期、淋巴結轉移和組織學分化程度進行分層分析，結果顯示，T1、T2、T3期患者中，手術治療組生存時間均長于非手術治療組，差異有統計學意義（χ2=5.543，P=0.019；χ2=11.494，P=0.001；χ2=34.240，P＜0.001）；T4期患者中，手術治療組與非手術治療組生存時間比較，差異無統計學意義（χ2=2.668，P=0.102，見圖2）。有淋巴結轉移和無淋巴結轉移患者中，手術治療組生存時間均長于非手術治療組，差異有統計學意義（χ2=29.392，P＜0.001；χ2=30.722，P＜0.001，見圖3）。組織學分化程度Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級患者中，手術治療組生存時間均長于非手術治療組，差異有統計學意義（χ2=18.513，P＜0.001；χ2=11.219，P＜0.001，見圖4）。

圖1 不同治療方式患者總體生存率比較的生存曲線Figure 1 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without

圖2 兩組不同T分期患者總體生存率比較的生存曲線Figure 2 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by T-stage

圖3 兩組有無淋巴結轉移患者總體生存率比較的生存曲線Figure 3 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by lymph node metastasis

圖4 兩組不同組織學分化程度患者總體生存率比較的生存曲線Figure 4 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by grade of histological differentiation

2.4 Cox比例風險回歸模型分析 以患者預后為因變量（賦值：生存=1，死亡=2），以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：≤60歲=1，〉60歲=2）、種族（賦值：白色人種=1，黑色人種=2，其他=3）、腫瘤部位（賦值：胰頭=1，體部=2，尾部=3，其他=4）、T分期（賦值：T1期=1，T2期=2，T3期=3，T4期=4）、淋巴結轉移（賦值：有=1，無=2）、組織學分化程度（賦值：Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4，不清楚=5）、治療方式（賦值：手術治療=1，非手術治療=2）進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡、腫瘤部位、組織學分化程度、治療方式是胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

多因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，年齡、組織學分化程度、治療方式是胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

3 討論

胰腺神經內分泌腫瘤是罕見腫瘤，臨床表現多樣，診療措施較復雜且周期較長。盡管許多胰腺神經內分泌腫瘤的自然史特征表現為進展緩慢且具有惰性，但是仍有患者在疾病發展過程中發生轉移，其中以肝臟轉移最為常見，其次還有腦、骨、肺等部位。由于腫瘤相關激素分泌，胰腺神經內分泌腫瘤不僅影響患者的生存期，還會對患者的生命質量產生不利影響。

由于惰性的特征，胰腺神經內分泌腫瘤通常適合手術切除，原發性胰腺神經內分泌腫瘤的手術治療通常在腫瘤完全切除或術后腫瘤負荷減少超過90%時切除。然而，由于支持這種治療的報道不一致，肝轉移患者手術治療的益處還沒有完全確定，MAYO等［7］主張對所有胰腺神經內分泌腫瘤患者進行手術切除原發性腫瘤，包括肝轉移瘤患者，而BETTINE等［8］認為在切除肝轉移灶存在的原發性腫瘤后，沒有顯示任何生存優勢。歐洲神經內分泌腫瘤協會（ENETS）的指南表示，不建議切除原發性無功能性胰腺神經內分泌腫瘤［9］。OBERG［10］認為，對于臨床上良性的胰腺神經內分泌腫瘤，無需額外治療的手術是標準治療方案，選擇手術治療通常是主要的臨床決策，惡性胰腺神經內分泌腫瘤的臨床治療更加復雜，可以在不同的疾病階段使用一系列不同的手術和非手術的混合療法。

本研究的目的是確認胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者原發腫瘤的切除對生存期是否有影響。目前基于人群的研究明確了以下兩個問題：（1）年齡、組織學分化程度和是否手術治療是影響胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者預后的獨立危險因素。（2）建議胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者，特別是年齡在60歲以下的患者，采取手術治療的方式來改善預后。

本研究結果表明切除原發性腫瘤對患者的生存是有益的。在本研究中，26.3%的患者接受了手術治療，手術治療組患者與非手術治療組患者相比，可以顯著延長平均生存時間，降低死亡風險。同樣，NGUYEN等［11］納入了73例患者，其中57%的患者接受了手術治療，在所有肝轉移患者中，手術切除組5年生存率為60%，未手術切除組5年生存率為30%（P=0.025）。BERTANI等［3］研究顯示，接受手術切除的患者預后較好，其5年總生存率為80%，而未接受手術治療患者的總生存率為61%。

此外，本研究利用大量人群為基礎進行隊列研究，比較手術治療患者和非手術治療患者的生存情況。本研究單因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，與位于胰頭部腫瘤相比，位于尾部的腫瘤具有更高的存活率，符合ENETS［9］、NANETS［11］的指導原則。對于位于胰頭部的腫瘤患者，臨床癥狀可能比位于體部或尾部的腫瘤患者更明顯。單因素分析顯示，年齡≤60歲患者較〉60歲患者預后更好，而性別對于患者的預后無差異，與BOUDREAUX［12］研究結果一致（P=0.510）。此外，淋巴結轉移和不同T分期的存在與患者的生存無關，與其他報道一致［13］。多因素分析結果顯示，年齡較小、腫瘤分化程度為良好和中等分化、手術治療是患者預后的獨立保護因素。當考慮外科手術治療肝轉移患者時，這些變量是必不可少的。

本研究分別按照T分期、淋巴結轉移和組織學分化程度進行分層，探索原發性腫瘤切除術是否影響患者生存率時，發現亞組分析均顯示接受手術治療的患者生存時間長于未接受手術治療的患者，進一步證實接受手術治療的患者預后更好。對于局部進展期胰腺神經內分泌腫瘤患者，尤其是有明顯激素相關癥狀的功能性胰腺神經內分泌腫瘤患者，如藥物治療無法控制癥狀，積極的減瘤手術對于患者的預后有重要的作用。

本研究存在局限性。首先，本研究中所有患者在診斷時有肝轉移，這會產生選擇偏倚，不可切除腫瘤的患者被納入到了非手術治療組。其次，由于僅將總體生存時間作為研究的終點，因此沒有詳細報道原發性腫瘤切除后癥狀緩解患者的例數，以及未比較手術對癥狀緩解和其他治療方法對患者的影響。

綜上所述，原發性腫瘤切除提高了生存率。淋巴結轉移和不同T分期與生存無關，而年齡和組織學分化程度對生存率有顯著影響。對于年齡〈60歲的胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移患者，原發性腫瘤切除術治療應被視為治療策略。

作者貢獻：宋佳鑫、張賢彬進行文章的構思與設計；宋佳鑫進行研究的實施與可行性分析，數據整理，統計學處理，撰寫論文；張賢彬進行數據收集；宋佳鑫、馬莉進行結果的分析與解釋；張厚利、馬莉進行論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；張厚利負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。