抗老年癡呆新藥“九期一”沖上熱搜榜之后

李明子

“九期一”（甘露特鈉，代號GV-971）的原創新藥樣品模型。圖/新華

11月2日，國家藥品監督管理局“有條件批準”了一款用于治療輕度至中度阿爾茨海默病的新藥——甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”，代號GV-971。

當晚9：25，該藥研發單位之一上海綠谷制藥有限公司發布消息稱，這款新藥“填補了這一領域17年無新藥上市的空白”，是“中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥”。

媒體報道很快將這則新聞推上微博熱搜。但隨后，一些專業人士開始分析與質疑其“藥物作用機理闡釋不明”“Ⅲ期臨床試驗周期過短”“效果評估依據不充分”等問題，甚至綠谷制藥也被挖出多年前對“抗癌神藥”進行虛假宣傳的舊聞。

實際上，九期一只是被“有條件批準”，國家藥監局在官方網站公示稱，“要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。”

從腸道到大腦

11月3日，九期一新藥上市發布會在上海市政府新聞發布廳舉行。中科院上海藥物研究所學術所長、GV-971主要發明人耿美玉在會上解釋：九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學依據。

闡釋這一作用機理的關鍵性論文于2019年9月發表在中科院主管的學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上，題為《寡聚糖鈉鹽治療重塑腸道微生物群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎癥，抑制阿爾茨海默病的進展》，耿美玉為通訊作者。

阿爾茨海默?。ˋD），又稱老年癡呆，是一種神經系統退行性疾病，自1906年世界首例患者被報道至今，其發病機理和治療方法仍是世界難題。該病典型的病理特征是β-淀粉樣蛋白在大腦中沉積形成“斑塊”，以及Tau蛋白過度磷酸化形成“神經原纖維纏結”。相應地，國際上抗阿爾茨海默病藥物研究主要也是針對β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白這兩個靶點。

在上述論文中，耿美玉團隊提出了“GV-971的作用機制：通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果”。

在她所述的整個作用機制中，“重塑腸道菌群平衡”是近年興起的熱門研究領域。美國羅格斯大學應用微生物學冠名講席教授、上海交通大學特聘教授趙立平曾提出“慢性病的腸源性學說”。該學說認為，腸道細菌的代謝物可以進入人的血液。其中，有害菌可產生神經毒素、致癌物質和游離抗原，能引起兒童自閉癥、老年癡呆、肥胖癥、糖尿病、冠心病，甚至癌癥等各種慢性病。

“如果說改變腸道菌群降低炎癥是GV-971作用機制之一、是其中一塊基石，那么至少這塊石頭是千瘡百孔的?！壁w立平告訴《中國新聞周刊》，根據上述耿美玉在《細胞研究》所發論文的第四幅圖，小鼠服用GV-971后，一種典型條件致病菌“脫硫弧菌科”明顯增長，而一種能夠產生丁酸鹽、降低炎癥的有益菌“羅斯氏菌”卻減少了。

對此，趙立平說，“GV-971促進了能夠引發炎癥的條件致病菌的生長，減少了能夠抗炎的短鏈脂肪酸產生菌的生長。這樣的菌群變化不但不支持‘通過改變菌群來降低炎癥的結論，實際上是否定了該研究結論?！?/p>

在耿美玉發表論文的同期《細胞研究》雜志上，美國華盛頓大學圣路易斯醫學院神經系統疾病中心主任、系主任大衛·霍爾茲曼（David M. Holtzman）發表了評論《微生物群落：阿爾茨海默病的靶點？》。在耿美玉今年的一次公開演講中，她稱這是“同期國際頂級專家的亮點評述，給予高度認可”。

實際上，霍爾茲曼的文章最后這樣寫道：盡管這項研究揭示了腸道菌群平衡可能是藥物GV-971的作用機制之一，但這并不能排除其他可能的機制。然而毫無疑問，作為減緩阿爾茨海默病的新策略，這些支持通過GV-971或其他方法調節腸道菌群的觀點的數據，需要被進一步探索。

隨著九期一的高調亮相，與耿美玉有關的其他學術問題也引起關注。在以“討論及評審科學研究”而著稱的網站Pubpeer上，有網友指出，耿美玉此前在不同期刊發表的四篇論文存在多處疑似圖片旋轉、裁剪、重復等問題。隨后，其中一篇論文的通訊作者謝作權在Pubpeer上回應稱：第一作者無意中使用了錯誤的實驗圖片，我們將會對論文進行勘誤。

謝作權是耿美玉團隊的成員，他現在是中科院上海藥物研究所副研究員。這篇發表在《癌癥雜志》（Journal of Cancer）的論文中，耿美玉是該篇論文的署名作者之一。而被網友提出質疑的上述四篇論文中，有兩篇的通訊作者是耿美玉。

臨床試驗“折線”

今年9月底在蘇州舉行的一場醫藥創新與投資大會上，耿美玉團隊發布了GV-971臨床Ⅲ期試驗結果，經過為期36周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，GV-971“極其顯著地改善老年癡呆患者的認知功能障礙”，其依據是認知功能評價量表ADAS-cog12的評分，GV-971組較安慰劑組的平均改善值為2.54。

在耿美玉展示的“ADAS-cog各訪視實測值相對基線變化趨勢”折線圖上，臨床試驗剛開始時，GV-971組與安慰劑組的分值在同一起點，均為零，向上為“改善”，向下為“惡化”。試驗的前24周兩組變化趨勢同步，前四周均明顯上升，第4～12周，增速減緩，第12～24周同步輕微下降，以第24周為分水嶺，GV-971組的曲線明顯回升，而安慰劑組卻突然下滑，降至0.16。

“我對安慰劑組的改善和迅速下降感到非常困惑，并且認為，更大規模的重復試驗也不會證明這一點。”《科學》雜志子刊《科學轉化醫學》的藥物研發評論員、資深藥物研發人員德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在給《中國新聞周刊》回復的郵件中寫道。

同時，“僅憑認知功能評價量表ADAS-cog12判斷主要療效”被質疑過于單一。ADAS-cog12是一個總分為70分的量表，主要包括單詞回憶、單詞命名、物體命名、回憶測試指令、口頭語言表達等部分，觀察員根據被測者反應打分，屬于主觀評價體系。

美國食品藥品監督管理局（FDA）曾建議藥廠開發阿爾茨海默病藥物時盡量多用集中認知量表保證測量的精度，2018年，FDA公布了有關阿爾茨海默病的監管指南，提出對于早期阿爾茨海默病患者，可以通過生物標志物的改善作為療效的證據，如腦脊液中的Tau蛋白水平，但這些都沒有出現在GV-971Ⅲ期臨床實驗數據報告中。

Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心老年精神疾病診治中心主任兼科主任肖世富回應媒體時稱，“做腦脊液檢查是可行的，但是絕大多數中國老人和家屬都拒絕進行抽取腦脊液的檢測，以老年斑顯像作為次要或支持性指標，在歐美可行，但國內尚未批準用于臨床。臨床試驗的實際情況不可能像實驗室里設想的那么理想化?！?/p>

另一處質疑則指向“試驗周期過短”?！耙园柎暮Ｄ∷幯蓄I域的標準來看，36周還是太短了，可能需要服用藥物兩年（104周）以得到更明確的效果?！钡氯鹂恕ぢ宸蛘f。

加拿大滑鐵盧大學公共衛生和衛生系統學院副教授馬克·奧勒莫斯在接受《科學》雜志網站采訪時表示，“我想說ADAS-Cog的2.54改善值在臨床上并不重要，我還要指出，一項為期36周的研究太短了，無法評估任何阿爾茨海默病藥物的中長期影響?！?/p>

“GV-971目前還不符合美國的審批標準?！?美國拉斯韋加斯大學綜合健康科學學院大腦健康系研究教授、神經退行性疾病專家杰弗里·卡明斯在《科學》雜志網站的報道中表示，“美國要求在兩項認知能力指標上取得顯著成果，并且通常需要兩項積極的III期臨床試驗?！?/p>

在過去二十多年中，全球320余個進入試驗階段的治療阿爾茨海默病新藥宣告失敗，大多“死”在II/III期臨床試驗上，主要原因是沒有療效或出現不良反應，全球各大制藥公司為此燒了千億美元的研發經費。跨國制藥公司輝瑞去年宣布停止對阿爾茨海默病的藥物研究，并解雇了300名相關研究人員。截至目前，美國FDA批準使用的抗阿爾茨海默病藥物只有5種，其中距今最近的獲批藥物美金剛也已經上市十七年了。

上月底，美國生物科技公司百健宣布將于2020年初為其研發的抗阿爾茨海默病新藥aducanumab上市提出申請，這一消息使其當日盤前交易股價飆升37%。而實際上，百健曾因數據質量問題而停止過aducanumab的臨床試驗，整個過程一波三折。

綠谷制藥2018年11月16日提交了新藥上市申請，據其官方宣傳，此次獲批其實是通過“優先審評審批程序”。根據中國食品藥品監管總局2017年12月發布的《總局關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，可被優先審評審批藥物中，就包括可治療“老年人特有和多發的疾病”。

治療阿爾茨海默病的新藥備受關注。圖/視覺中國

按照該《意見》對“有條件批準”的規定，在獲得審批后，還需申請人提交相關臨床資料，但對如何撤銷“有條件審批”，尚未有詳細的操作規范?！吨袊侣勚芸肪痛酥潞瘒宜幤繁O督管理局，至發稿時尚未得到該局業務司的回復。

從“海洋”到綠谷

綠谷發布的消息稱：九期一是由中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續努力研發成功的原創新藥。

在發布會的第二天，耿美玉曾工作過的中國海洋大學在其官方澎湃賬號上發表《治療阿爾茨海默病海洋新藥“971”誕生記》，文中寫道：中國海洋大學是“971”的原始創新發現并將其推向臨床研究的原研單位;中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發方面均發揮了各自優勢、作出了突出貢獻。

1995年，長期研究海洋藥物的中國海洋大學教授管華詩當選中國工程院院士，當時32歲的耿美玉從中國海洋大學的助教晉升為講師，正在日本東京大學攻讀藥學博士。1997年，耿美玉博士畢業，成為中國海洋大學教授。據《誕生記》一文，也是在這一年，管華詩團隊在褐藻寡糖中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段，按照團隊此前對褐藻膠的嵌段分離提取，這段寡糖片段即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名“971，此后開始立項并展開對971的成藥性研究。

2005年，中國海洋大學海洋藥物與食品研究所與中國醫學科學院中國協和醫科大學基礎醫學研究所共同發表了《酸性寡糖對阿爾茨海默病模型小鼠腦內基因表達的影響》，耿美玉為作者之一。2006年5月，耿美玉離開中國海洋大學，來到中科院上海藥物研究所，兩個月后，“971”獲得藥物臨床試驗批件，并于2007年底啟動了Ⅰ期臨床試驗。

就GV971的研發過程，《中國新聞周刊》分別聯系了中國海洋大學與綠谷制藥要求采訪。前者表示，將另擇時間安排對管華詩團隊的采訪。而綠谷集團則稱，“此次新藥獲批的新聞發布由上海市政府和中科院主導，以新聞發布會材料為準”。

據媒體公開報道，綠谷集團成立于1997年，早年主打產品是陜衛“藥健字”號的中華靈芝寶。在2003年1月國家規定所有“藥健字”保健品停止生產前， 中華靈芝寶又重新申請“國藥準字”B20020428批號，并更名為“雙靈固本散”，聲稱用于治療癌癥。該藥每盒200克，售價1590元，通常三個療程下來要2.5萬元，當年該公司僅這一種藥的年銷售額就超過8億元。據報道，2002年起，雙靈固本散多次進行虛假宣傳，有的還配以專家教授的研究論文。

據不完全搜索，1999年起，《中醫藥研究》雜志就曾刊登過一篇名為《中華靈芝寶及其主要成分對鼠肝臟脂質過氧化的影響》的文章。2002年，《癌癥》雜志刊登了《靈芝精粉和孢子粉混合物抑制腫瘤細胞生長的實驗研究》。其中多篇文章的署名都有中科院上海藥物研究所研究員丁健的名字。丁健于2009年當選中國工程院院士，在2004～2013年間出任中科院上海藥物研究所所長，另據天眼查顯示，他同時還是上海綠谷制藥有限公司副董事長。

11月3日，新藥主要發明人、中科院上海藥物所研究員耿美玉（右六）在綠谷研究院和研究團隊部分成員合影。圖/新華

2007年4月，雙靈固本散的批號被注銷，西安綠谷被要求停止生產和銷售并召回已上市產品。該公司其后又推出新一代抗癌保健食品綠谷靈芝寶，也因虛假宣傳而被多次曝光。

如今，綠谷借抗阿爾茨海默病新藥九期一，又與中科院上海藥物研究所共同開始了一個新的故事。

據《解放日報》旗下的上觀新聞報道，2009年，中科院上海藥物所所長丁健告訴綠谷制藥董事長呂松濤，耿美玉研究員帶領團隊研發的抗阿爾茨海默病候選新藥“GV-971”已完成I期臨床研究，其作用機制是全新的，與國際主流新藥研發機制全然不同，有望成為一款中國原創新藥，結束全球多年來無抗阿爾茨海默病新藥獲批上市的歷史。

丁健向呂松濤發出邀請后，呂松濤與耿美玉進行了面談。“在介紹‘GV-971的研發歷程、作用機制和未來前景時，耿教授的自信、自豪和興奮之情深深感染了我。”呂松濤回憶道。聽完她的講述，呂松濤對她說：“藥物的作用機制，我不理解，但我理解了你?！?/p>

據天眼查顯示，上海綠谷制藥有限公司成立于2000年5月，由中科院上海藥物研究所與上海綠谷（集團）有限公司共同組建。2013年2月，上海綠谷集團又與遼寧省本溪市政府簽署了投資10億元的“本溪綠谷醫藥產業園項目投資協議書”，項目建成后，將在此生產抗老年癡呆癥藥物為主的多種一類藥物。上海綠谷（本溪）制藥有限公司與上海綠谷（本溪）生物科技有限公司的法人均為呂松濤。

在11月3日的新聞發布會上，耿美玉表示：“常規來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并發新藥證書，但是國家藥監局考慮到AD（即阿爾茨海默?。┗颊咝枨罅糠浅４?，并且特別是基于現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，表明這個藥物與致癌性沒有任何相關性，所以允許我們先上市，同時三個月內把資料補交上去。”

耿美玉補充道，新藥研究是一個長期過程，需要在更多患者當中得到驗證。現在基礎研究是冰山一角，接下來會按照國家藥監局的要求，做新藥上市后再評價及真實世界的研究，現在綠谷正在積極推進國際三期多中心的研究。目前美國FDA和歐洲EMA都完成了第一次預答辯的溝通工作。