早產預測指標概況

張琦 董曉靜

[摘要] 該文對預測早產的相關指標進行歸納分析，包括超聲測量宮頸長度、宮頸陰道分泌物檢測、母體血液相關指標測定。認為超聲測量宮頸長度及形態仍為預測早產的金標準，準確率約為45%;宮頸陰道分泌物檢測，簡便快速，具有良好的陰性預測價值，單獨應用對于預測無癥狀的孕婦是否發生早產的陽性價值有限;母體血液相關指標測定，尤其是母體游離RNA測定，準確率接近超聲，且因其運用方便、孕婦接受程度好、大規模應用可顯著降低成本等優勢，具有廣闊的發展前景。

[關鍵詞] 預測;早產;宮頸長度;陰道分泌物;無創血液檢測

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）08（c）-0195-04

早產即妊娠不滿37孕周分娩。孕周下限設置各國有所不同，與該國新生兒治療水平有關，不少發達國家采用妊娠滿20周，也有一些采用妊娠滿22、24周，大多數發展中國家包括中國沿用WHO上個世紀60年代的定義，即妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1 000 g[1]。早產是造成新生兒死亡和患病的重要原因之一，近75%的圍生兒死亡與早產有關[2]。目前雖然在早產的病理生理學中已經發現了多種不同的機制和因素，包括炎癥，感染，胎盤形成異常，遺傳、免疫、血管源性及內分泌功能障礙，以及氧化應激的增加[2-6]，但早產的病因尚不明確，且目前對早產的治療效果并不十分滿意，因此對早產進行有效的預測和早期診斷，從而給予積極的干預措施，可以顯著改善圍產兒預后。該文就近年來研究較多的早產預測指標進行歸納分析。

1? 超聲測量宮頸長度

超聲測量宮頸長度為臨床最常用的預測早產的方法之一，目前主要有經腹、經會陰和經陰道超聲3種方法，其中最準確的測量方法為經陰道測量[7]。因各研究的入選標準不同，預測早產的宮頸長度截斷值多采用為30、25、15 mm。

對于有先兆早產癥狀的孕婦而言，當宮頸長度<30 mm時，早產發生率為75.00%，其特異度為94.94%，靈敏度為63.16%[7]。Meta分析結果顯示：在孕周≤34周有先兆早產癥狀的孕婦中，宮頸長度<15 mm時，其預測早產的特異度為89.8%，靈敏度為71.0%[8]。

在無臨床癥狀的孕婦中，有研究表明，于妊娠22～24+6周測量宮頸長度，固定假陽性率為10%時，預測早產的敏感性可以達到55%[9]。我國指南將孕中期陰道超聲檢查發現子宮頸長度<25 mm的孕婦列為早產高危人群[1]。

近年來，許多學者將測量宮頸長度與其他指標聯合起來預測早產，尤其是宮頸陰道分泌物檢測，提高了其準確性，如胎兒纖維連接蛋白（fFN）[10]、胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP-1）[11]、人絨毛膜促性腺激素（hCG）等[12]。

2? 宮頸陰道分泌物檢測

①胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin， fFN）是由蛻膜和絨毛之間的細胞外基質產生的糖蛋白，在兩者之間起連接和黏附作用。妊娠20周前胎膜與絨毛膜間的連接未閉合，在宮頸和陰道分泌物中能檢測到。正常妊娠婦女妊娠22周至臨產前不應檢測到fFN，而在陰道分泌物中檢測到其存在則可能提示早產。因此該方法對于預測無臨床癥狀孕婦的早產風險的價值有限。其檢測結果通常受出血、婦科檢查和24 h內性交等情況的影響。目前其陰性預測價值得到了普遍的肯定[13]，但預測早產的準確性有限[14]。

將fFN與宮頸長度檢測聯合起來預測早產，顯著提高了預測早產的準確性，進一步提高了其陰性預測能力，可有效地識別出低風險人群[15]。對于先兆早產的孕婦，fFN為陽性，且伴隨宮頸長度縮短，在兩周內發生早產的機率為36.4%[10]。兩者聯合預測孕37周前發生早產的靈敏度為67%、特異度為81%、陽性預測值為36%、陰性預測值為94%[16]。對于無臨床癥狀但有早產、未足月胎膜早破、晚期流產、宮頸手術或任何原因行宮頸環扎病史高危的孕婦而言，宮頸長度≤25 mm且fFN陽性者發生早產的風險為53%，而宮頸長度>25 mm且fFN陽性早產風險降至10%，宮頸長度變短且fFN陰性的無癥狀高危孕婦發生早產的風險似乎與宮頸較長的婦女相近[17]，進一步肯定了fFN對于無臨床癥狀孕婦的陰性預測價值。

②胰島素樣生長因子結合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1， IGFBP-1）是妊娠期間蛻膜化的子宮內膜細胞合成的一種蛋白，在正常情況下在陰道中是不存在的，宮縮時可漏入陰道。因此，若在陰道分泌物中檢測到該物質，可能表明有臨床癥狀孕婦的早產風險增加。研究發現于32周之前發生先兆早產且胎膜完整的孕婦中，在宮頸長度≤30 mm時，IGFBP-1陽性的孕婦在34周前分娩的風險顯著增加（OR值為2.32，95%可信區間1.15-4.67）[18]。但也有學者認為IGFBP-1單獨或聯合宮頸長度測量對有癥狀且胎膜完整早產孕婦的預測準確性較低，在180例早產孕婦中，21例（11.7%）IGFBP-1陽性，自發性早產發生在檢測后7、14 d，妊娠34周前和37周前的發生率分別為7.8%、10.6%、12.9%和28.8%[19]。因此對于測量宮頸長度聯合檢測胰島素樣生長因子結合蛋白1用于預測早產的價值尚存在爭議。

③人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）是胎盤滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，在一些近期研究中發現宮頸陰道分泌物中檢出hCG預示著先兆早產孕婦的早產風險增加，預測48 h和7 d內分娩的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為95.8%、73.7%、53.5%、98.2%和85.7%、80%、69.8%、91.2%。同時因其價格便宜，有學者認為可用于替代昂貴的胎兒纖維連接蛋白檢測。將其與測量宮頸長度結合起來預測48 h和7 d內分娩的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為95.83%、77.63%、57.5%、98.33%和88.57%、86.15%、77.5%、93.33%[20]。

根據這些指標于宮頸陰道分泌物中出現的機制，單獨應用對于預測無癥狀的孕婦是否發生早產的陽性價值有限。

3? 母體血液相關指標測定（包括炎性指標、胎盤蛋白及胎兒的游離DNA或RNA）

①越來越多的證據表明，分娩是一種炎癥過程，伴隨著細胞粘附因子、趨化因子、促炎細胞因子和白細胞活化的增加，且在分娩前外周血中白細胞處于待發狀態以備在足月或早產發動時激活，同時血細胞類型的分布也有顯著改變，根據該免疫-炎癥學說，測定相關炎性因子可能預測早產[21]，如淋巴細胞與單核細胞比例（LMR）[22]、C-反應蛋白（CRP）[23]、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞計數（WBC）等[12]。這些指標在先兆早產的孕婦中均較正常孕婦有所增高，而在早產的孕婦中則進一步升高，其中LMR的增高程度與終止妊娠時的孕周呈負相關，當CRP≥9 mg/L時，早產發生率可達90.8%。但這些指標存在容易被其他炎癥或免疫反應干擾的缺點，且缺乏進一步研究。

②胎盤是一種半透膜式屏障結構，胎兒-胎盤單位產生的小分子物質可以通過胎盤進入母體血液循環，測定這些特異性物質、激素為觀察胎盤功能、判斷胎兒發育的提供了一個客觀指標。胎盤蛋白13（placental protein 13，PP-13）是一種蛋白二聚體，在胎盤血管重塑方面發揮重要作用，對子癇前期的預測有一定價值;妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）是一種高分子糖蛋白，有關其作為妊娠早期非整倍體篩查的相關報道較多。兩者均為妊娠滋養細胞分泌，可于母體血液中檢出，其水平的高低，可能反應胎盤功能是否受損。有研究發現于妊娠11～14周檢測，PP-13及PAPP-A在早產孕婦中明顯降低，同時PAPP-A在早期早產（<33周）的孕婦中進一步降低。固定假陽性率為10%時，其預測早產敏感度分別為74%和77%;在早期早產（<33周）的孕婦中，PAPP-A的敏感度可達85%[24]。

③母體血液中存在來源于胎兒的游離DNA及RNA，循環游離胎兒DNA已在臨床上用于胎兒非整倍體風險檢測。研究發現早產胎盤組織中存在一些差異表達的micro RNA[25]，之后利用妊娠早期母體外周血microRNA預測早產風險的概念得到證明[26]。Ngo等[27]研究人員發現母血中有來源于胎兒-胎盤組織的游離RNA （cell-free RNA，cfRNA ），在孕期中不同組織來源的cfRNA濃度變化曲線不同。在對31名健康孕婦的初步研究中，發現檢測母體血液中的9種cfRNA（CGA、CAPN6、CGB、ALPP、CSHL1、PLAC4、PSG7、PAPPA和LGALS14）可預測孕齡，該模型給出的孕周估計值準確率約為45%， 其精確度與超聲相當，但該模型用于預測早產孕周的價值有限。隨后他們設計了另一個計算模型，在對38名早產高風險的相關研究中（25名足月分娩和13名早產），確定了母體血液中的7個cfRNA（CLCN3、DAPP1 PPBP，MAP3K7CL，MOB1B，RAB27B，和RGS18）可準確地預測分娩是否發生在2個月內，此項方法可以提前2個月準確地預測早產風險，敏感度為75%～80%，特異度為83%～96%，陽性預測值為57%～86%，陰性預測值為93%～94%。該研究為無創血液檢測預測妊娠孕齡，并能夠從相同的血液樣本中識別有早產風險的婦女提供了依據，但存在樣本量不足、僅涉及個別種族和早產對照組均為早產高危孕婦等局限，若將這些發現轉化為臨床實踐，還需要進一步的研究。

4? 結語

早產造成的后果嚴重，是圍生兒致殘、致死的重要原因，但其病因尚無定論，預測其發生、發展并進行防治遇到了重重困難。經過多年的發展，預測早產的客觀方法獲得了長足的進步，目前臨床上仍以超聲測量宮頸長度及形態作為金標準，與其他指標聯合預測可提高準確性。隨著技術進步，越來越多的相關指標得以發現及檢測，母體血液相關指標測定因其運用方便、孕婦接受程度好、大規模應用可顯著降低成本等優勢，具有廣闊的發展前景，是目前及未來相當一段時間內的研究熱點。

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（收稿日期：2019-05-27）