妊娠早期血清25（OH）D3水平與妊娠期代謝綜合征的關(guān)系

鄒競(jìng)慧 沈軍

隨著人們生活水平的提高以及生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，妊娠期代謝綜合征（gestational metabolic syndrome，GMS）已成為一種較為常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥。代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)代謝紊亂的病理狀態(tài)，以中心性肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常為主要癥候群，是導(dǎo)致糖尿病及心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[1]。由于正常妊娠過(guò)程中體內(nèi)葡萄糖代謝、血壓和血脂的波動(dòng)更為明顯，因此GMS的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，患者預(yù)后更差。相關(guān)研究表明，GMS是妊娠期女性產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥期感染以及新生兒缺血缺氧性腦病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。

目前臨床上缺乏對(duì)GMS發(fā)生危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)手段，監(jiān)測(cè)血壓、空腹血糖、血脂等有利于早期診斷GMS，但聯(lián)合監(jiān)測(cè)的靈敏度和特異度均低于65%，故難以對(duì)病情和遠(yuǎn)期預(yù)后作出評(píng)估[4]。維生素D是一種人體必需的維生素，同時(shí)也是一種類(lèi)固醇激素，主要以25（OH）D3的形式參與鈣磷代謝、血糖代謝及免疫功能等的調(diào)節(jié)，與多種慢性疾病密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球人群維生素D不足或缺乏的現(xiàn)象比較普遍，特別是妊娠婦女較多見(jiàn)[5]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清中25（OH）D3異常下降25%以上，GMS風(fēng)險(xiǎn)上升5%左右[6]。劉春艷等[7]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平可能影響母嬰健康，增加妊娠期糖尿病、低于胎齡胎兒出生等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。本研究擬通過(guò)檢測(cè)妊娠早期血清25（OH）D3及血壓、血糖和血脂水平，比較不同血清25（OH）D3狀態(tài)與GMS的相關(guān)性，并探討其對(duì)妊娠結(jié)局的影響，進(jìn)而為評(píng)估GMS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2016年10月至2018年4月在我院行產(chǎn)檢并住院分娩的單胎產(chǎn)婦共400例，其中GMS組和正常孕婦組各200例。GMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿(mǎn)足以下任意3項(xiàng)或全部：（1）孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞25kg/m2；（2） 確診為妊娠期糖尿病患者；（3）血壓≥140/90mmHg；（4）甘油三酯（TG）≥3.23mmol/L。排除妊娠前合并代謝綜合征、糖尿病、高血壓、心血管疾病、甲狀腺疾病、血液病和多囊卵巢綜合征者，以及妊娠期感染、多胎妊娠和輔助生育技術(shù)妊娠者[7-9]。

1.2 臨床指標(biāo)

1.2.1 回顧性指標(biāo) 回顧性分析所有研究對(duì)象妊娠11～14周建卡時(shí)的臨床基本特征，包括年齡、孕產(chǎn)次、血壓，精確測(cè)定身高及體重，并計(jì)算 BMI，BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高 （2cm2）；血液化驗(yàn)指標(biāo)，包括禁食8h后靜脈血空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和糖化血紅蛋白（HbA1C）等。于妊娠24～28周進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。

1.2.2 血清25（OH）D3水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清 25（OH）D3水平，試劑盒（AC-57SF1）由英國(guó)IDS公司生產(chǎn)。25（OH）D3正常參考值：75～375nmol/L；50～75nmol/L診斷VD不足；＜50nmol/L診斷VD缺乏，其中25～50nmol/L表示輕度缺乏，＜25nmol/L表示重度缺乏。

1.2.3 妊娠結(jié)局 根據(jù)血清25（OH）D3水平將GMS組孕婦進(jìn)一步分為3個(gè)亞組（正常組、不足組、缺乏組），比較各組之間妊娠結(jié)局，包括分娩孕周、難產(chǎn)率、胎兒出生體質(zhì)量，Apgar評(píng)分和產(chǎn)后出血量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用GraphPad Prism統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線進(jìn)行血清25（OH）D3對(duì)GMS發(fā)病預(yù)測(cè)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦臨床基本特征比較 GMS組和正常孕婦組的年齡、孕次、產(chǎn)次均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但GMS組SBP、DBP、BMI均明顯高于正常孕婦組（均P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組孕婦臨床基本特征比較

2.2 兩組孕婦血清25（OH）D3水平和糖脂代謝指標(biāo)比較 GMS 組孕婦的 TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1C水平均明顯高于正常孕婦組，25（OH）D3水平明顯低于正常孕婦組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而HDL水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組孕婦血清25（O H）D3水平糖脂代謝指標(biāo)和比較

2.3 血清25（OH）D3水平預(yù)測(cè)GMS的價(jià)值ROC曲線 分析顯示，血清25（OH）D3水平曲線下面積為0.709（95%CI：0.703～0.716，P＜0.05）。以血清 25 （OH）D3水平50nmol/L為界，預(yù)測(cè)GMS的靈敏度為0.914，特異度為0.643，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.754，陰性預(yù)測(cè)值0.612，見(jiàn)圖1。

圖1 孕早期血清25（O H）D3水平對(duì)G MS發(fā)病預(yù)測(cè)的R O C曲線

2.4 GMS組各亞組間妊娠結(jié)局比較 3個(gè)亞組之間比較，正常組孕婦分娩孕周長(zhǎng)于其他2個(gè)亞組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），但難產(chǎn)率、新生兒體重、Apgar評(píng)分、產(chǎn)后出血量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 G MS組各亞組間妊娠結(jié)局比較

3 討論

目前認(rèn)為GMS的病理基礎(chǔ)是肥胖，尤其是中心性肥胖所造成的胰島素抵抗、高胰島素血癥和血脂代謝異常。對(duì)于妊娠期女性，GMS增加了妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、巨大兒、羊水異常和高剖宮產(chǎn)率的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抵抗、高血脂和高血黏度，這些代謝紊亂使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，繼發(fā)一系列免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，增加胎盤(pán)血管阻力，降低胎兒體內(nèi)的氧飽和度，還可以進(jìn)一步促進(jìn)心腦血管病變[1]。特別是在妊娠32周以后，孕婦心臟負(fù)荷增加較為明顯，GMS的代謝異常，包括高尿酸及高脂血癥能夠?qū)е略袐D急性心力衰竭的發(fā)生率升高5%[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，GMS組BMI明顯高于正常孕婦組，而B(niǎo)MI是評(píng)估妊娠期女性營(yíng)養(yǎng)代謝和能量平衡的重要指標(biāo)。同時(shí)，本研究中 GMS 組 BP、FPG、HbA1C、TG、TC 和LDL-C水平明顯高于正常孕婦組，而25（OH）D3水平明顯降低。25（OH）D3水平下降能夠直接抑制胰島β細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，同時(shí)通過(guò)免疫損傷促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能下降。體內(nèi)LDL-C、TG升高，而保護(hù)性脂蛋白HDL-C明顯下降，血粘度升高促進(jìn)妊娠女性動(dòng)脈血管壁的損傷，而25（OH）D3的降低同時(shí)促進(jìn)腎素-血管緊張素的表達(dá)，導(dǎo)致胎盤(pán)血管硬化和血流動(dòng)力學(xué)的異常，從而增大胎盤(pán)血管阻力，抑制胎盤(pán)功能，降低胎兒體內(nèi)的氧飽和度，增加胎兒畸形和生長(zhǎng)發(fā)育受限以及胎兒窘迫的發(fā)生率，也使難產(chǎn)率增加[1，11]。

本研究將GMS組孕婦進(jìn)一步分組發(fā)現(xiàn)，GMS組中25（OH）D3不足組和缺乏組孕周明顯縮短，與吳桐等[12]研究結(jié)果基本一致，可能是血清中25（OH）D3低水平增加了胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局所致。然而3個(gè)亞組間孕婦分娩方式、新生兒體重、Apgar評(píng)分、產(chǎn)后出血量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，筆者認(rèn)為這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，關(guān)于血清中25（OH）D3的缺乏對(duì)于GMS妊娠結(jié)局的影響有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

維生素D是一種脂溶性維生素，從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇及維生素D3原儲(chǔ)存于人體皮下，在紫外線的照射下轉(zhuǎn)變成維生素D3。進(jìn)入血液中的維生素D3主要與血漿中特異性載體蛋白結(jié)合后運(yùn)輸，在肝微粒體25-羥化酶的催化下轉(zhuǎn)化成 25（OH）D3，25（OH）D3在腎小管上皮細(xì)胞線粒體1α-羥化酶作用下形成維生素D3的活性形式1,25（OH）2D3，經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞發(fā)揮生物學(xué)功能。25（OH）D3在血液中水平高且穩(wěn)定，是評(píng)價(jià)循環(huán)中維生素D狀態(tài)的最佳指標(biāo)[13-14]。25（OH）D3不僅參與人體鈣磷代謝及骨礦化作用平衡的過(guò)程，還與糖脂代謝的調(diào)節(jié)關(guān)系密切，并在機(jī)體免疫、細(xì)胞增殖過(guò)程及疾病預(yù)防中發(fā)揮重要作用。胰島β細(xì)胞上存在25（OH）D3的受體及其依賴(lài)性鈣結(jié)合蛋白，25（OH）D3作用于維生素D受體，調(diào)節(jié)β細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡，這對(duì)胰島素發(fā)揮效應(yīng)至關(guān)重要[15-16]。

回顧文獻(xiàn)，Arnold等[17]通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕早期維生素D缺乏的孕婦易患妊娠期糖尿病，通過(guò)補(bǔ)充維生素D可以降低妊娠期糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。Deleskog等[18]則發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)25（OH）2D3缺乏可抑制胰島素的分泌，體內(nèi)25（OH）2D3每上升10nmol/L，進(jìn)展為2型糖尿病的概率降低25%。He等[11]統(tǒng)計(jì)分析了GMS孕婦的血清學(xué)資料，25（OH）D3水平平均下降 25%，同時(shí)認(rèn)為 25（OH）D3通過(guò)直接抑制過(guò)氧化物酶活化受體γ的表達(dá)，參與GMS的發(fā)生、發(fā)展。因此，筆者推測(cè)25（OH）D3能夠作用于胰島β細(xì)胞受體及其依賴(lài)性鈣結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)β細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡，從而影響胰島β細(xì)胞的功能；其次，通過(guò)刺激胰島素受體的表達(dá)，增加胰島素對(duì)血糖波動(dòng)的反應(yīng)性；同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣離子濃度，促進(jìn)鈣離子正常流入細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定性，具體信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，GMS患者可同時(shí)合并血脂代謝、血糖代謝、高血壓等異常代謝病理狀態(tài)，其中25（OH）D3在GMS患者血清中異常低表達(dá)，25（OH）D3表達(dá)的缺乏是妊娠期代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)研究25（OH）D3的生理功能、代謝途徑以及與GMS的發(fā)生、發(fā)展間的關(guān)系，對(duì)GMS有高危因素的孕產(chǎn)婦加強(qiáng)檢測(cè)、評(píng)估與早期干預(yù)，有望改善臨床不良妊娠結(jié)局。但是GMS的遺傳背景以及維生素D基因多態(tài)性對(duì)GMS的潛在作用迄今為止尚未研究清楚，進(jìn)一步研究將探索維生素D受體及其編碼基因與GMS的潛在關(guān)聯(lián)，尤其是GMS的易感性，為探尋GMS的發(fā)病機(jī)制以及臨床治療提供新的思路。