不同腦白質(zhì)損傷部位對(duì)老年輕度認(rèn)知障礙的影響

胡瑞紅，柴長風(fēng)，范存秀，畢曉瑩

腦白質(zhì)是聯(lián)絡(luò)大腦皮質(zhì)各區(qū)域的重要纖維組織，其結(jié)構(gòu)及功能完整性影響著正常認(rèn)知功能的維持，腦白質(zhì)損傷（white matter lesion，WML）是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的重要原因[1]。相關(guān)研究認(rèn)為，WML病變部位與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，且WML病變程度不同，患者的認(rèn)知功能損害程度也存在一定差異[2-3]。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種介于正常衰老和癡呆之間的認(rèn)知功能損害狀態(tài)，具有較高的癡呆轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，已被廣泛認(rèn)可為癡呆預(yù)警信號(hào)，早期識(shí)別、診斷和干預(yù)MCI對(duì)延緩癡呆的發(fā)生及發(fā)展具有重要意義[4-5]。由于認(rèn)知功能的篩查方法不統(tǒng)一，且MCI存在異質(zhì)性，目前關(guān)于各型WML與MCI之間的關(guān)系尚未闡明[6-11]。本研究以Ki Woong Kim等[12]對(duì)WML的分型方法為基礎(chǔ)，根據(jù)病變部位將WML分為近腦室旁、腦室下、皮層下和腦深部4型，對(duì)各型WML患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，旨在研究不同部位WML對(duì)MCI的影響，為MCI的早期防治提供參考依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月-2017年6月在海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診且經(jīng)頭顱MRI檢查提示W(wǎng)ML的MCI老年患者200例作為WML組，同期MRI檢查提示無腦白質(zhì)病變、認(rèn)知功能正常的老年人40例為對(duì)照組。研究獲得海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

WML組納入標(biāo)準(zhǔn)：①完成MRI檢查且檢查顯示存在WML；②符合MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥60歲；④漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）14項(xiàng)評(píng)分＜13分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24項(xiàng)評(píng)分≤19分；⑤患者和（或）家屬知情同意，患者能夠配合臨床量表評(píng)估與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、多發(fā)性硬化、代謝性腦病、帕金森病等可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②合并甲狀腺、心、肝、腎等臟器功能明顯障礙、貧血等可能影響認(rèn)知功能狀態(tài)的內(nèi)科疾病者；③具有明顯維生素B12和葉酸缺乏癥狀者；④Hachinski缺血評(píng)分≥4分者；⑤近1個(gè)月內(nèi)服用影響認(rèn)知功能藥物者；⑥譫妄、妄想及視聽功能障礙等影響神經(jīng)心理測(cè)試者；⑦酗酒、吸毒及藥物濫用史等不良嗜好者。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①無認(rèn)知功能減退主訴；②認(rèn)知功能及精神狀態(tài)正常，全面衰退量表（global deterioration scale，GDS）為1級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）為0分，簡易智能量表（minimental state examination，MMSE）＞26分[5]；③Hachinski分級(jí)為0級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)同WML組。

退出及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪病例；②DWI序列提示新鮮腦梗死病例。

1.2 輕度認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn) MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者本人及家屬或其他知情人提供關(guān)于患者認(rèn)知障礙的主訴；②表現(xiàn)出與患者年齡、文化程度不符的記憶損害，即記憶測(cè)試結(jié)果低于其年齡、文化程度相匹配正常人的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③總體認(rèn)知功能為輕度異常，即：GDS分級(jí)為2～3級(jí)，或CDR為0.5分，尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；④一般精神狀態(tài)及日常生活活動(dòng)能力基本正常；⑤除外任何可引起腦功能紊亂的軀體疾病或精神疾病（如焦慮癥、抑郁癥等）[6]。

1.3 分組方法 WML患者按照MRI顯示的白質(zhì)病變部位進(jìn)行分組：①腦室旁組：腦白質(zhì)損傷在側(cè)腦室旁3 mm內(nèi)；②腦室下組：腦白質(zhì)損傷在腦室外3～13 mm；③皮層下組：腦白質(zhì)損傷在皮層下，與腦皮髓質(zhì)交界區(qū)4 mm以內(nèi)；④深部組：腦白質(zhì)損傷在腦白質(zhì)深部。

1.4 資料收集 收集入組者的年齡、性別、受教育程度等一般資料。進(jìn)行MMSE和蒙特利爾認(rèn)知功能量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）的評(píng)定。量表評(píng)定均由高年資神經(jīng)內(nèi)科心理測(cè)評(píng)師在相同測(cè)評(píng)環(huán)境下采用統(tǒng)一指導(dǎo)語完成。

MMSE包括定向（時(shí)間和地點(diǎn)）、語言即刻記憶、注意/計(jì)算、短程記憶、物體命名、語言重復(fù)、閱讀理解、語言理解、語言表達(dá)、圖形描述等項(xiàng)目，總分0～30分，得分＞26分為認(rèn)知正常；文盲＞17分，小學(xué)＞20分，中學(xué)及以上＞22分[7]。

MoCA量表包括視空間/執(zhí)行、命名、注意力、計(jì)算、語言、抽象思維、延遲回憶和記憶力共8個(gè)維度，總分30分，得分≥26分為認(rèn)知功能正常。如受教育年限≤12年則加1分，總分≥26分為正常[8]。

1.5 磁共振成像檢查 所有受試對(duì)象均接受常規(guī)MRI檢查，采用德國Siemens公司的MAGNETOM Skyra 3.0T MRI儀。掃描參數(shù)為：層間距30%，層厚5 mm；T1WI的回波時(shí)間（echo time，TE）2.48 ms，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）455 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）220 mm，F(xiàn)OV相位100%；T2WI的TE 99 ms，TR 8000 ms，F(xiàn)OV為220 mm，F(xiàn)OV相位100%；DWI的TE 98 ms，TR 4300 ms，F(xiàn)OV為220 mm，F(xiàn)OV相位100%。依據(jù)T2WI序列判斷是否存在腦白質(zhì)變性。對(duì)照組入組當(dāng)日或次日檢查，WML組均在用藥前進(jìn)行檢查。分別由1名影像學(xué)醫(yī)師及1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行盲法閱片，意見不一致時(shí)會(huì)商確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間量表評(píng)分比較采用單因素方差分析和LSD-t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共入組WML組200例，對(duì)照組40例。WML組與對(duì)照組的年齡、性別、受教育年限等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)MRI結(jié)果，WML組分為腦室旁組64例、腦室下組56例、皮層下組46例和深部組34例（表1）。

2.2 不同組間認(rèn)知功能狀態(tài)比較結(jié)果 不同組間的MMSE總分和MoCA總分整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較顯示，WML組的MMSE總分（P=0.005）和MoCA總分（P=0.001）均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；WML各亞組之間的MMSE和MoCA總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不同組間蒙特利爾認(rèn)知功能量表各維度評(píng)分比較 WML不同亞組與對(duì)照組MoCA各維度評(píng)分的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。深部組的視空間/執(zhí)行評(píng)分最低，皮層下組的命名及抽象思維評(píng)分最低，腦室旁組的計(jì)算和延遲回憶評(píng)分最低，腦室下組的注意力評(píng)分最低（表2）。

在注意力分項(xiàng)，腦室下組（P=0.002）及皮層下組（P=0.002）的評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腦室旁和深部組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在語言評(píng)分中，腦室下（P=0.004）、皮層下（P=0.004）及深部組（P=0.004）的評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腦室旁組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；記憶力評(píng)分中，只有皮層下組與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071）。WML 4個(gè)亞組的視空間執(zhí)行能力、命名、計(jì)算、抽象思維和延遲回憶評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中腦室旁組與對(duì)照組視空間執(zhí)行能力、命名、計(jì)算、抽象思維和延遲回憶評(píng)分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.012；腦室下組與對(duì)照組視空間執(zhí)行能力、命名、計(jì)算、抽象思維和延遲回憶評(píng)分比較的P值分別為0.001、0.003、0.012、0.002和0.004；皮層下組與對(duì)照組視空間執(zhí)行能力、命名、計(jì)算、抽象思維和延遲回憶評(píng)分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.001；深部組與對(duì)照組視空間執(zhí)行能力、命名、計(jì)算、抽象思維和延遲回憶評(píng)分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.001（表3）。

表1 WML組與對(duì)照組一般資料比較

表2 不同組間MMSE和MoCA總分比較

3 討論

WML是一種非特異性腦白質(zhì)病變，在神經(jīng)影像學(xué)中表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松，部分專家認(rèn)為早期單純WML無明顯臨床癥狀及認(rèn)知功能損害，但大部分學(xué)者認(rèn)為WML可導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能損害[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的MMSE和MoCA評(píng)分均較健康對(duì)照組有不同程度的降低，進(jìn)一步分析MoCA各維度評(píng)分顯示，患者的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力下降，其中，視空間/執(zhí)行能力、注意力、計(jì)算力、定向力、語言能力等單項(xiàng)或多項(xiàng)受損，這與既往報(bào)道一致，證實(shí)WML可引起認(rèn)知功能下降。

WML對(duì)認(rèn)知功能損害的影響機(jī)制目前尚未闡明，既往多以“二分法”（腦室旁與深部WML）區(qū)分不同部位WML，雖然直觀且易于理解，但對(duì)各型病變部位的界限不明確，且難以準(zhǔn)確反映WML的病理和病因差異[11]。2008年，Ki Woong Kim等[12]基于WML的病因及病理生理改變將其進(jìn)一步分為非缺血性WML（側(cè)腦室旁3 mm內(nèi)）和缺血性WML（腦室下、深部與皮層下）。

側(cè)腦室旁WML多與側(cè)腦室腦脊液外漏有關(guān)，因該區(qū)域腦白質(zhì)中多長聯(lián)合纖維，而長聯(lián)合纖維與行為、情感、記憶等認(rèn)知活動(dòng)形成環(huán)路纖維相聯(lián)系，長聯(lián)合纖維受損可導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)下核團(tuán)聯(lián)絡(luò)受損，進(jìn)而影響記憶及執(zhí)行功能[13]。本研究中，腦室旁組的視空間/執(zhí)行計(jì)算、命名、抽象思維下降較為明顯，而注意、語言方面并無明顯損害。國外研究亦顯示，側(cè)腦室旁白質(zhì)病變可引起明顯視空間/執(zhí)行計(jì)算、延遲回憶等認(rèn)知功能損害，可能是由于側(cè)腦室旁WML主要是由于腦脊液滲入白質(zhì)，導(dǎo)致腦室室管膜內(nèi)層損傷或丟失所致[14-15]。

表3 不同組間MoCA各維度評(píng)分比較

在腦室下組中，除記憶力與對(duì)照組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，視空間/執(zhí)行、命名、注意力、計(jì)算、語言、抽象思維及延遲回憶評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，且以計(jì)算和抽象思維損害較為突出。腦室下WML的解剖定位為腦室外3～13 mm白質(zhì)區(qū)域，該區(qū)域處于腦室進(jìn)出動(dòng)脈交界區(qū)域，在血流動(dòng)力學(xué)改變的情況下更容易受到影響，而長期期慢性缺血導(dǎo)致皮質(zhì)與皮質(zhì)連接纖維受損而導(dǎo)致廣泛認(rèn)知功能損害[16]。此外，本研究中腦室下組的各維度評(píng)分低于腦室旁組，考慮為腦室下WML可導(dǎo)致更遠(yuǎn)皮質(zhì)區(qū)長聯(lián)合纖維的損害，而各皮質(zhì)區(qū)的聯(lián)合是維持認(rèn)知功能的關(guān)鍵，故其認(rèn)知損害相對(duì)更為嚴(yán)重[17]。

在深部組中，認(rèn)知損害主要體現(xiàn)在視空間/執(zhí)行、命名、計(jì)算、語言、抽象思維及延遲回憶，以視空間/執(zhí)行和語言功能損害較為突出，而注意損害并不明顯，與既往報(bào)道基本相符[18]。分析其原因，深部腦白質(zhì)血供主要源于大腦中動(dòng)脈的滋養(yǎng)動(dòng)脈，為小動(dòng)脈血管供血，故與腦小血管病密切相關(guān)，容易受到高血壓、高同型半胱氨酸等腦血管病變危險(xiǎn)因素的影響，可導(dǎo)致血管壁增厚及管腔狹窄等而導(dǎo)致局部腦白質(zhì)供血不足[19-20]。深部WML多見于額葉、顳葉、胼胝體等，而這些區(qū)域與語言、視覺、精神、行為等功能密切相關(guān)，故可誘發(fā)上述領(lǐng)域功能損害[21-22]。

在皮層下組中，MoCA量表8個(gè)維度評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，認(rèn)知功能損害范圍較廣。考慮為皮層下白質(zhì)的功能及供血均具有特殊性，皮層下白質(zhì)由供應(yīng)皮層的短分支動(dòng)脈與供應(yīng)白質(zhì)的長穿支滋養(yǎng)動(dòng)脈雙重供血，不易受到缺血的影響。此外，該區(qū)域皮質(zhì)纖維主要連接相鄰及遠(yuǎn)處腦回的“U”形纖維，一旦發(fā)生WML多提示皮質(zhì)纖維嚴(yán)重受損或中斷，勢(shì)必影響各皮質(zhì)區(qū)的聯(lián)合，導(dǎo)致廣泛性認(rèn)知功能損害[23]。目前，臨床尚缺乏對(duì)近皮層WML患者的認(rèn)知功能評(píng)估，僅少部分動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)研究顯示皮層下腦白質(zhì)損傷對(duì)認(rèn)知功能具有明顯影響，但缺乏對(duì)認(rèn)知功能損害類型的評(píng)估及與其他區(qū)域腦白質(zhì)損害的比較，還有待進(jìn)一步研究[24-26]。

綜上所述，WML與MCI的發(fā)生密切相關(guān)，且不同部位WML對(duì)MCI的影響不同，側(cè)腦室旁WML以計(jì)算力損害更為突出，腦室下以抽象思維損傷更為突出，深部則以視空間/執(zhí)行和語言功能損害較為突出，而病變范圍更廣的近皮質(zhì)損害時(shí)還可出現(xiàn)命名、定向及學(xué)習(xí)能力下降，深部WML更容易出現(xiàn)視空間/執(zhí)行能力及語言表達(dá)損害。臨床上應(yīng)重視腦白質(zhì)損傷的部位，根據(jù)不同部位WML采取針對(duì)性干預(yù)措施對(duì)MCI進(jìn)展及癡呆防治具有積極意義。本研究目前尚在隨訪中，且樣本較小，對(duì)于不同部位白質(zhì)病變MCI患者的轉(zhuǎn)歸還有待進(jìn)一步明確。

【點(diǎn)睛】本研究對(duì)腦室旁、腦室下、皮層下和白質(zhì)深部WML患者的認(rèn)知障礙特點(diǎn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)不同部位WML對(duì)認(rèn)知功能不同維度的影響各有特點(diǎn)。