血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微血管病變的關系分析

李玉婷，王嘉欣，吳美巧，李璐瑤，管海飛，樊婷婷，蔡 妍，張 川

(吉林大學第二醫院 內分泌科，吉林 長春130041)

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，全球已有4.25億人患有糖尿病，并且它的發病率仍在迅速增加，預計到2045年，這個數據將增加到6.49億。微血管病變為T2DM患者常見且嚴重的并發癥[1]。T2DM患者微血管病變的發生與多種因素有關，其中疾病病程和糖代謝異常程度對其有著明顯影響，隨著T2DM病程延長，尤其是病程≥5年者，其微血管病變發生率顯著增高；同時糖代謝異常程度越嚴重，尤其是高血糖狀態長期存在，微血管病變風險也會顯著增高。長期高血糖可引起大量蛋白質產生非酶作用的糖基化，進而導致全身血管特別是微小血管出現損傷，表現為管壁損害、血管通透性增高、血管硬化、狹窄等，從而促使微血管病變發生[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與心腦血管疾病有著緊密聯系，血漿Hcy水平增高是心腦血管疾病的獨立危險因素[3]。Hcy水平與T2DM大血管病變亦明顯相關。前期研究[4]顯示:高Hcy血癥患者相比于HCY正常人群頸動脈內膜中層厚度明顯較高，且HCY水平與頸動脈內膜中層厚度呈正相關，提示高Hcy血癥和T2DM患者心腦血管病變緊密關聯。還有研究[5]顯示:血漿Hcy水平增高是T2DM患者并發下肢血管病變的危險因素。然而，目前關于Hcy水平與T2DM患者微血管病變的關系尚不明確，本研究通過檢測T2DM患者及健康對照者血清Hcy水平，探討T2DM患者血清Hcy水平與微血管病變的關系，以期為T2DM患者微血管病變的早期診斷提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1-12月本院收治的初診T2DM患者228例，根據是否伴微血管并發癥分為微血管病變組(n=98)和無微血管病變組(n=130)。另選取年齡、性別相匹配的同期健康體檢者100例為對照組。本研究獲得倫理委員會批準，所有對象均知情并簽署知情同意書。

1.2 入組標準

1.2.1診斷標準 T2DM診斷1999年WHO公布的T2DM診斷標準。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)診斷標準：微量白蛋白尿定量≥30 mg/24 h，同時排除其他泌尿系統疾病[6]。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)診斷參照《糖尿病視網膜病變的國際臨床分級標準(2002年)》[7]中相關標準。

1.2.2納入標準 微血管病變組均為T2DM患者，同時符合DN或/和DR診斷標準；無微血管病變組均為T2DM患者，但不符合DN或DR診斷標準；對照組均為健康體檢者；年齡≥18歲。

1.2.3排除標準 1型糖尿病患者；近期有外傷或感染史者；合并血液系統疾病者；伴非糖尿病腎病等可對動脈血管結締組織造成影響的其他疾病者；嚴重心肝腎功能不全；有過敏性疾病史者；大血管病變者；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法

所有T2DM患者均于入院后(接受治療前)完成體格及實驗室檢查。體格檢查包括：收縮壓、舒張壓、體重指數(body mass index，BMI)。實驗室檢查：采集空腹狀態下外周靜脈血進行血糖、血脂、腎功能及Hcy的測定，并采集餐后2 h靜脈血進行餐后2 h血糖(2hour postprandial plasma glucose，2hPG)的測定。應用全自動生化分析儀(羅氏COBAS701型)檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、2hPG、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)及Hcy。健康體檢者于體檢時完成體格及實驗室檢查。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料比較

與對照組相比，微血管病變組、無微血管病變組SBP、DBP、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、BUN、Scr及HCY水平均明顯較高(P<0.05)，HDL水平明顯較低(P<0.05)；與無微血管病變組相比，微血管病變組SBP、DBP、HbA1c、Scr及HCY水平均明顯較高(P<0.05)。3組性別、年齡及體重指數對比無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 T2DM微血管病變組、無微血管病變組與對照組臨床資料比較

注：與對照組相比，aP<0.05；與無微血管病變組相比，bP<0.05

2.2 多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者是否發生微血管病變為因變量，以年齡、性別、體重指數、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL、BUN、Scr及HCY水平為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，SBP、HbA1c、Scr及HCY為T2DM患者微血管病變發生的獨立危險因素(P<0.05),見表2。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示Logistic模型擬合度較好(P=0.002)。

表2 T2DM患者發生微血管病變的多因素Logistic回歸分析

2.3 血漿HCY水平對T2DM患者微血管病變的診斷能力

以血漿HCY水平構建診斷T2DM患者發生微血管病變ROC曲線，其曲線下面積為0.841(95%CI：0.773-0.911)，診斷閾值為99.3 μmol/L，敏感度79.6%，特異度為78.8%，見圖1。

3 討論

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，近年來，隨著社會經濟的快速發展及人們生活方式的改變，其患病率呈逐年增高趨勢，嚴重危害人類健康。目前糖尿病尚缺乏治愈手段，治療目標旨在控制血糖，盡可能減少相關并發癥發生[8]。微血管病變為糖尿病患者常見且嚴重的并發癥，以腎臟、視網膜、足趾、心肌等為主要發生部位，DR、DN是其主要臨床表現[9]。

DN是慢性腎病的主要病因，也是終末期腎病的重要原因。DN早期基本病理變化為腎小球增生肥大、基底膜增厚、細胞外基質聚集，晚期病理改變為彌漫性腎小球硬化，最終出現腎功能衰竭。DR的病理改變主要為視網膜微血管結構及功能異常，結構上為毛細血管基底膜變厚、通透性增加和微動脈瘤形成等，并伴有視網膜血流降低、血管阻塞、虹膜新生血管生成等，最終引起視力損害。視網膜微血管病變是導致成人失明的重要原因，研究發現，T2DM視網膜微血管病變與T2DM大血管病變有著緊密聯系[1,10]。多種疾病與微循環障礙緊密關聯，T2DM微血管病變是其各種并發癥的病理基礎，也是引起患者預后不良的重要因素[11]。

圖1 血漿HCY水平診斷T2DM患者微血管病變的ROC曲線分析

HCY為一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產物。在正常情況下，其經腎臟代謝，血液中含量極低。而當出現某種病變時，HCY由于無法代謝轉化，會由滯留的細胞釋放入血，從而導致高HCY血癥。研究發現[12]，高HCY血癥可引起血液中氧自由基產生增多，抑制血管內皮細胞一氧化氮活性，從而致使血管內皮損害，打破機體凝血-纖溶平衡，進而造成血栓形成。研究顯示[13]，長期高血糖狀態患者出現高HCY血癥，且和血管并發癥緊密關聯。相關研究表明[14,15]，T2DM患者血漿HCY水平增高可促使動脈粥樣硬化進程加快，增加糖尿病大血管病變發生風險。目前已有較多研究報道了HCY與T2DM患者大血管病變的關系，但關于HCY水平與T2DM患者微血管病變關系的報道尚少。本研究顯示，微血管病變組與無微血管病變組HCY水平相比對照組明顯增高，微血管病變組HCY水平明顯高于無微血管病變組，同時多因素Logistic回歸分析顯示，HCY水平是T2DM患者發生微血管病變的獨立危險因素，HCY可能通過損害血管內皮、促進血栓形成而增加T2DM患者微血管病變發生風險。本研究還顯示，除HCY外，T2DM患者SBP、DBP、HbA1c、Scr均明顯增高，這與亓海萍等[16]報道一致。另劉冬梅等[17]研究顯示，T2DM合并微血管病變組血漿HCY水平明顯高于未合并微血管病變組，HCY與T2DM微血管并發癥呈正相關，可用于提示糖尿病早期微血管并發癥的存在。本研究還進一步構建了血漿HCY水平診斷T2DM患者發生微血管病變的ROC曲線，結果顯示，其曲線下面積為0.841，表明血漿HCY水平對T2DM患者是否發生微血管病變有較高診斷價值。

綜上所述，HCY水平與T2DM患者微血管病變的發生密切相關，可用于早期診斷T2DM患者微血管病變的存在。