注射用丹參多酚酸鹽致新的不良反應1例

畢鐵琳，李 忻，于 倩

(吉林大學中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者，女性，61歲，因間斷性喘息1個月，加重3天于2018年11月3日入院。既往冠心病病史15年；支氣管擴張病史4年；茶堿類藥物過敏史；否認高血壓、糖尿病病史。入院查體：急性病容，頸靜脈充盈，口唇發紺，體溫 35.6℃，血壓128/79 mmHg，呼吸24次/min，脈搏70次/min，桶狀胸，叩診過清音，雙肺可聞及吸氣末濕羅音，右上肺可聞及少許干鳴音，余查體未見明顯異常。輔助檢查：心臟彩超示：EF：64.9%，主動脈硬化，左室舒張功能減低，左室收縮功能正常，二尖瓣返流(輕度)。胸部CT示：右肺中葉、下葉內基底段及左肺上葉前段、下舌段、下葉諸基底段支氣管擴張伴炎癥可能性大；雙肺上葉前段及右肺下葉背段鈣化灶；右肺下葉前基底段磨玻璃影；雙側胸膜局限性增厚。心電圖：不正常心電圖，心肌缺血。血氣分析：pH 7.45，PO286 mmHg，PCO237 mmHg，肺功能報告示：吸入后FEV1%FVC 72.31%。提示：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性(-)。胸腔彩超示：左側胸腔少量積液。入院后明確診斷為“慢性阻塞性肺疾病 中度 急性加重期、雙肺支氣管擴張癥、冠狀動脈性心臟病 不穩定性心絞痛、心功能II級”。治療方案如下：①患者年齡大，有反復咳嗽、咳痰，氣短癥狀，且有支氣管擴張病史，入院前曾使用抗生素，不能除外銅綠假單胞及陰性桿菌感染，故給予碳青霉烯類藥物，美羅培南1.0 g每8 h靜點。同時給予氨溴索化痰治療，②患者有氨茶堿過敏史，故暫不給予茶堿靜點，患者明確COPD病史，加用布地奈德、沙丁胺醇霧化吸入治療。③患者心電圖示心肌缺血，給予丹參多酚改善循環、左卡尼汀營養心肌等對癥治療。④患者有支氣管擴張及慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病，故給予胸腺五肽調整免疫力治療。同時提檢相關檢查，D-二聚體定量(急診) ：0.61 μg/ml。高于正常值。心肌肌鈣蛋白(急診)：肌酸激酶46.07U/L。離子、腎功、糖(急診)：血糖(干化學)7.29 mmol/L，肌酐(干化學)50.35 μmol/L。具體治療藥物如下：美羅培南粉針1.0 g + 0.9% NS 100 ml，bid，ivgtt；氨溴索注射液4 ml + 0.9% NS 50 ml，bid，ivgtt 。注射用丹參多酚酸鹽0.2 g+0.9% NS 250 ml，qd，ivgtt；核糖核酸II粉針200 mg+5%GS 250 ml，qd，ivgtt；布地奈德混懸液吸入劑4 ml，bid，uf；沙丁胺醇霧化吸入溶液2.5 mg，bid，uf；胸腺五肽粉針10 mg+0.9% NS 1 ml，qd，ih；阿司匹林腸溶片 100 mg，qd，po。

患者因冠心病使用注射用丹參多酚酸鹽活血化瘀，用藥時間為2018年11月4日至2018年11月5日。于11月5日13：50 min靜脈滴注丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，批號(17050524)，10 min后出現周身不適，伴心悸，四肢“發抖”，血壓升高。查體：意識清楚，能正確回答問題，顏面潮紅，無頸項強直，立即給予心電，血壓、呼吸、血氧飽和度監測，顯示：脈搏：96次/min，呼吸：21次/min，血壓：196/112 mmHg，血氧飽和度：96%，雙下肺可聞及吸氣末濕羅音，腹軟，無壓痛、反跳痛及反跳痛，四肢肌力、肌張力正常，無病理反射征。

立即停用該藥，并給予硝苯地平片10 mg舌下含服降壓，觀察病情變化。此后患者上述癥狀明顯好轉，監護示生命體征平穩，但仍有肢體麻木、發抖癥狀，建議神經科會診，家屬拒絕。于17時38分患者血壓示149/79 mmHg，18時39分患者自述癥狀好轉。其后恢復使用美羅培南粉針及氨溴索注射液，均未出現不適癥狀。第2日查體：體溫 35.5℃，血壓118/75 mmHg，呼吸19次/分，脈搏92次/分，血壓恢復至正常范圍。

2 討論

2.1 關聯性評價

本例患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重期入院，既往冠心病病史15年；支氣管擴張病史4年；茶堿類藥物過敏史；無高血壓、糖尿病病史。在使用注射用丹參多酚酸鹽第2天出現周身不適，伴心悸，四肢“發抖”，顏面潮紅、血壓升高等不良反應，停藥及對癥處理4 h后，癥狀緩解；1天后患者痊愈。

該患者周身不適癥狀的出現與靜滴注射用丹參多酚酸鹽存在時間關系，為用藥后10 min發生，且停藥后癥狀逐漸好轉，并于次日血壓降至正常范圍，恢復使用其它治療藥物后均未出現不良反應。根據諾氏(Naranjo’s)評估量表，該患者得分+ 5分，關聯性評價為很可能[1-3]。

2.2 不良反應發生機制與類型

注射用丹參多酚酸鹽的藥品說明書中所述不良反應包括頭暈、頭昏、頭脹痛、谷丙轉氨酶升高；相關文獻中提及，其目前已知的不良反應主要存在于皮膚及附件損害，如皮疹、瘙癢；全身性損害，如發熱、寒戰、四肢冰冷、疼痛、全身抖動、呼吸急促、黑蒙、過敏性紫癜；心血管系統損害，如胸悶、心悸；以及其它損害，如口唇紅腫麻木、口唇發紺、牙齦出血、血小板減少[4,5]。本病例中出現的心悸、四肢發抖，是說明書中未記載的不良反應，但文獻中有所提及；而顏面潮紅、血壓升高，說明書中未提及且尚無文獻報道，為新的不良反應。

注射用丹參多酚酸鹽所致的不良反應中，既有速發型的，最快為用藥3 min后出現；也有遲發型的，最慢為連續用藥19天后出現[6]。該患者應用注射用丹參多酚酸鹽第1日無不適癥狀發生，但于第2日用藥10 min后，出現不良反應，應屬于遲發性不良反應。

分析可能導致該不良反應的原因，包括以下幾方面。注射用丹參多酚酸鹽是將丹參提取濃縮后制得，丹參中的主要成分為丹參乙酸鎂，高達80%，除此之外，還包含不同含量的丹參素鉀、紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀、異丹參乙酸二鉀等成分,其成分復雜，易引起未知的不適癥狀發生[7]。中藥注射液中所含鞣質較難清除，可與血漿蛋白中的氨基酸結合，誘發全身性變態反應。本例患者入院后，與注射用丹參多酚酸鹽的合并用藥共7種。出現不良反應時，需排除是否與藥物之間相互作用有關，說明書中并未注明可能與之發生相互作用的藥物有哪些，但文獻中有所提及，如與華法林、阿司匹林聯用會增加出血風險[8]。目前尚無聯合用藥后引起心悸，四肢發抖，顏面潮紅、血壓升高等不良反應的報道。 該病例中注射用丹參多酚酸鹽是中藥注射液，在與其它藥物續接時，未沖管。臨床上由于中藥注射劑成分較復雜，為避免注射器中的殘留藥物與后續藥物直接接觸后誘發不良反應，或產生氣泡、沉淀、變色等化學變化，應采用溶媒沖管后再進行續接。

綜上所述，鑒于注射用丹參多酚酸鹽可導致多種不良反應，臨床醫護人員在應用前，應先明確用藥指征，規避配伍禁忌，詢問患者過敏史及家族史；應用過程時，應注意對患者病情的監護，同時，建議藥品生產廠家及時完善藥品說明書。