平陽霉素對口腔頜面部血管瘤抑制作用的研究進展

蘇 雨,張 旗,林子越,李雨欣,熊長昊,王浩天

(吉林大學藥學院，吉林 長春130021)

1 平陽霉素概述

平陽霉素能夠對血管瘤內皮細胞DNA 合成與復制產生抑制作用，使血管內皮細胞的增殖受到抑制，破壞血管內皮，干預腫瘤細胞代謝功能，并且降低細胞的應激和毒性反應力，使血管瘤腔閉塞，結締組織增生，從而達到瘤體消退的目的[2]。治療血管瘤的有效成分：平陽霉素為博來霉素A5，博來霉素主要是兩種化合物(A2和B2)的混合物，平陽霉素的化學結構類似于博來霉素，在抗腫瘤方面A5 與A2 療效基本相同，在毒性方面A5 比A2 低，A5 對造血系統、免疫系統功能損傷甚微，在治療血管瘤效果上，A5優于A2，故平陽霉素在臨床上應用比博來霉素廣泛[3-5]。

平陽霉素可有效治療淋巴管畸形，但它有一些副作用，如脫發，胃腸道反應，皮膚色素沉著改變，以及嚴重的影響，如肺纖維化或過量劑量引起的即時休克。 因此，平陽霉素治療淋巴管畸形時應注意。 首先，有必要嚴格限制平陽霉素的劑量，并在每個治療過程后檢查X射線患者的肺部。 其次，關于嬰兒患者，治療過程之間的間隔時間應足以使病變收縮[6]。

2 平陽霉素抑制血管瘤

2.1 血管瘤

口腔頜面部血管瘤是一種常見的口腔頜面病癥，約占身血管瘤的60%左右，是一類常見的良性腫瘤，多發于嬰兒群體中，病變部位主要在顏面部皮膚、皮下組織、口腔黏膜，腫瘤可能在出生時就存在，但大多數在出生后的前幾周內發生。 它們在生命的前3-6個月內迅速生長，然后變得靜止，并且在接下來的6-12個月內以與孩子大致相同的速度生長。該病會導致功能障礙、面部畸形，需積極及早治療。由于手術切除經常導致殘留瘤體復發，感染和瘢痕形成，因此已經嘗試了許多非手術治療選擇，包括皮質類固醇，干擾素-a-2a/2b，激光治療，硬化療法，栓塞以及這些方法的組合[7]。平陽霉素對血管內皮有特異性硬化作用，與其他硬化劑相比，平陽霉素注射后會引起輕微不適，注射后腫脹較小。特別適用于口腔頜面部小兒面部皮膚的嬰幼兒血管瘤的治療，同時它也是嬰兒及其父母容易接受的治療方法。平陽霉素對鄰近組織幾乎沒有刺激性，它適用于淺表病變，最大限度地降低潰瘍的風險，以及面部神經或腮腺等重要結構附近的病變[8]。

2.2 平陽霉素抑制血管瘤的應用

在66例接受平陽霉素硬化治療的嬰兒中，74%(49/66)的患者獲得治愈，治療后病變明顯改善14%(9/66)，改善發生率為12%(8/66)并且沒有觀察到任何患者缺乏反應。隨后對所有患者進行隨訪1個月平陽霉素治療，他們在這段時間表現出同樣的好結果。平陽霉素的病灶內注射是嬰兒口腔頜面部血管瘤的可靠和有效的治療選擇，因為它縮短了退化時間并減少了這些潛在的面容影響的腫瘤引起的影響，并發癥很少[8]。

和手術治療相比局部注射硬化治療是并發癥少、無瘢痕，而且通常比手術切除更安全。將縫扎硬化注射治療和平陽霉素碘化油乳劑注射結合治療口腔頜面部靜脈畸形，使二者充分發揮協同作用，在一定程度上通過縫扎阻斷病變血流交通，同時增加有效藥物自身的粘滯性以及栓塞作用，從而最大限度的減緩藥物局部流失。可以達到增加有效藥物對血管瘤的直接作用時間和濃度的目的，同時提高臨床的治療效果，減少不良反應。該方法見效快，創傷小，療程短，沒有手術瘢痕，治愈率較高，具有較好的臨床應用價值[9]。

端粒酶活性抑制機制可能是由于抑制DNA合成或破壞DNA的完整性，PYM和HCPT對舌癌具有抑制作用[10,11,12]，并且通過組合使用藥物可以改善這種效果。此外，使用較低劑量的兩種化合物降低了毒性。這種協同作用的一個可能原因是PYM和HCPT具有單獨的靶標，如對細胞周期階段的影響所證明的。 PYM影響所有階段的腫瘤細胞，而HCPT使細胞處于S期敏感。這些化合物的綜合作用使得整體治療能夠克服每種化合物的缺點。由于化療藥物的臨床效率低，在試圖靶向腫瘤細胞時通常會殺死大量正常細胞。當化合物的劑量增加以靶向腫瘤時，該毒性導致嚴重的副作用。化學療法的各種機制導致有害的副作用，其損害不同的靶器官。 PYM和HCPT的聯合應用降低了每種劑量，并且基于各自的單獨施用實現甚至超過預期效果，同時避免了一般毒性[13]。

2.3 平陽霉素的靶向遞送

孫明磊等將平陽霉素用活性炭納米攜載，通過黏膜下注射給藥，由于藥物粒徑小，通過被動靶向進入區域淋巴結，與納米微粒的緩釋作用結合成為良好的緩釋靶向制劑。結果顯示，在各個時間點上PYM-CH-NP組在淋巴結內的藥物量都要明顯高于PYM組，但在其他器官以及血液中的藥物分布都明顯比PYM組低，這說明納米顆粒有較好的淋巴靶向性，并且減輕了對全身的毒副作用[14]。

李振平等研究的實驗號4 載藥率為5.9%，實驗中使用的聚乙二醇2000-PLGA 有非常好好的親水性，可以促進淋巴攝取，在體內能降解為乳酸，并很快轉為CO2通過肺排出，具有很好的生物相容性及生物降解性[15]。在實驗制備的納米粒中保留了量子點熒光，如在進入淋巴系統時，可定位淋巴結和實時監測納米粒分布。此外，量子點的表面修飾會使其熒光強度和光學穩定性降低。實驗中選擇的未加修飾的脂溶性量子點，熒光性能好，包裹在PLGA 納米粒內，使毒性降低[16]。

2.4 平陽霉素的緩控釋制劑

平陽霉素的注射的主要限制是從注射部位快速擴散，這增加了副作用，尤其是肺損傷的可能性。采用殼聚糖(CS)/甘油磷酸鈉(GP)為載體組成平陽霉素原位凝膠，局部瘤內注射治療血管畸形，原位凝膠可以以栓塞劑形式減少脈管畸形組織的供血，同時作為緩釋制劑于脈管畸形組織內緩慢釋放藥物，從而達到減少注射藥物次數、縮短治療周期的目的，為研發平陽霉素的新劑型提供新的思路[17]。

一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，主要是由平陽霉素和PEG-PCL-PEG共聚物兩部分組成成，室溫下呈液態，在體內37℃環境下轉換為為固態凝膠。這種凝膠體系有顯著的緩釋效應，可以使平陽霉素的半衰期和作用時間延長，維持有效的藥物濃度，降低藥物的毒副作用。在注入血管后可以形成固態凝膠，將硬化治療和介入治療有機結合，同時具有良好的生物降解和生物可降解性，可用于治療血管瘤和血管畸形等。

在兔體內藥代動力學研究表明，與PYM脂質體和PYM熱凝膠相比，PYM脂質體熱凝膠具有更好的PYM控制遞送。Ling Zhang等研究了由CS(殼聚糖)和GP(甘磷酸二鈉)組成的熱敏原位凝膠，用于裝載PYM的脂質體在VM的化學栓塞中遞送，其可以從溶液轉換為半固體栓塞劑，隨著溫度升高阻塞血管，以阻斷營養補充。 并持續釋放載有PYM的脂質體以維持有效的治療濃度。 該研究為開發PYM遞送系統奠定了基礎，該系統將CS / GP的原位熱凝膠特性與脂質體提供的優勢聯系起來。與PYM熱凝膠和PYM脂質體相比，PYM脂質體熱凝膠的兔體內藥代動力學和體內栓塞研究表明，PYM脂質體熱凝膠可以使持續和局部藥物釋放更長時間，達到控制藥物遞送的目的[18]。

3 展望

平陽霉素抑制血管瘤的作用機制已在近幾年進行了研究。該化合物可影響快速分裂細胞的G2期和S期，誘導染色體下部區域的DNA降解。平陽霉素對鄰近組織幾乎沒有刺激性，它適用于淺表病變，最大限度地降低潰瘍的風險，以及面部神經或腮腺等重要結構附近的病變。平陽霉素作為化學治療劑的毒性相對較低藥物，局部和緩釋PYM制劑研究對于提高治療效果和減少不良反應具有重要意義，它的靶向性及緩控釋制劑須進一步研究。