口腔致病菌唾液酸糖苷酶的毒力和發(fā)病機(jī)制

張敏 仇晨光 吳亮

摘 要：近年來的研究發(fā)現(xiàn)人類口腔細(xì)菌菌群失調(diào)的一個重要原因是機(jī)體正常免疫系統(tǒng)功能受損。牙周炎是一種牙周支撐組織炎癥性疾病，并可以誘發(fā)多種系統(tǒng)性疾病，如心血管疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默癥等。牙齦卟啉單胞菌是最重要的牙周炎致病菌，該菌的感染可以重塑原有正常口腔菌群，誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，但其確切機(jī)制仍不清楚。唾液酸糖苷酶是一種免疫調(diào)節(jié)毒素，可以由多種微生物分泌，其主要機(jī)制是通過宿主Toll樣受體結(jié)合以抑制其活化，阻斷宿主免疫系統(tǒng)對病原體的識別和清除，現(xiàn)將牙齪卟啉單胞菌唾液酸糖苷酶研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：菌群;唾液酸;唾液酸糖苷酶;牙齦卟啉單胞菌

人類微生物群是由大約100萬億個微生物細(xì)胞構(gòu)成，在病原體與人體的相互作用中，存在于細(xì)菌表面的唾液酸具有重要功能[1]。唾液酸廣泛存在于各種真核細(xì)胞和原核細(xì)胞細(xì)胞膜糖基末端，是由N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）衍生出的九碳糖酸。在宿主與病原體相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶是細(xì)菌的“唾液酸糖苷酶”，它包括唾液酸酶和唾液酸糖蛋白酶，這兩種酶均可以從唾液糖蛋白中催化生成唾液酸。唾液糖蛋白酶在功能上與唾液酸酶相似，都可以水解唾液酸O-受體底物。目前在病毒、細(xì)菌、原生動物、真菌和后生動物中均發(fā)現(xiàn)存在唾液酸酶的活性，并且在白喉冠狀桿菌、霍亂弧菌、肺炎鏈球菌和B群鏈球菌等多種病原微生物中，唾液酸酶被認(rèn)為是重要致病因子之一，其主要功能幫助細(xì)菌定植并破壞正常組織。此外唾液酸糖苷酶是催化形成游離唾液酸的關(guān)鍵酶，唾液酸可以為某些菌的增殖提供發(fā)酵用碳水化合物[2]。

口腔菌群是人體重要的菌群之一，包括700種以上不同的細(xì)菌。牙周炎是由口腔中的某些致病菌引起的，影響大多數(shù)人的一種普通傳染性疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)口腔致病菌如福賽斯坦納菌具有唾液酸酶活性，但另一種引起牙周炎的關(guān)鍵菌牙齦卟啉單胞菌仍不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

牙周炎是一種口腔慢性炎癥疾病，最初在齦袋內(nèi)引起感染，最終會導(dǎo)致牙齒脫落。引起牙周炎的兩種主要病原體是牙齦卟啉單胞菌和福賽斯坦納菌，兩種菌均有唾液酸酶活性。在口腔中，上述兩種細(xì)菌能水解唾液糖蛋白底物，產(chǎn)生唾液酸。其他致病菌，如口腔鏈球菌、間質(zhì)鏈球菌，肺炎鏈球菌和輕型鏈球菌均可以利用唾液酸作為糖源促進(jìn)自身生長。大量致病菌的增殖誘發(fā)牙周炎。由于口腔中富含唾液糖蛋白類物質(zhì)，唾液酸酶活性在細(xì)菌的致病過程發(fā)揮著重要作用。

牙齦卟啉單胞菌在慢性牙周炎中較為常見，其主要依靠發(fā)酵氨基酸產(chǎn)生能量。研究證實牙齦卟啉單胞菌與某些系統(tǒng)性疾病如心血管疾病、早產(chǎn)和糖尿病等密切相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌中存在與唾液酸酶代謝相關(guān)的3個基因。唾液酸酶、唾液糖蛋白酶等是牙齦卟啉單胞菌分解糖蛋白結(jié)合物進(jìn)行糖酵解的關(guān)鍵酶，這些酶在唾液酸代謝中發(fā)揮作用，并發(fā)揮維持細(xì)菌某些毒力蛋白穩(wěn)定的作用。因此我們推測唾液酸代謝是調(diào)控牙齦卟啉單胞菌致病和定植狀態(tài)的關(guān)鍵，并且唾液酸酶和唾液酸糖蛋白酶之間的協(xié)同作用是牙齦卟啉單胞菌在牙周袋中定植所需要的。

大量研究已經(jīng)證明，包括福賽斯坦納菌和牙齦卟啉單胞菌在內(nèi)的一系列口腔病原菌的致病力與其唾液酸代謝密切相關(guān)，但唾液酸酶和唾液糖蛋白酶的確切致病機(jī)制目前仍不清楚，其毒性調(diào)節(jié)仍有待研究。唾液酸酶是已知與細(xì)菌入侵相關(guān)的水解酶之一，細(xì)菌在侵入過程中可以分泌大量的唾液酸酶進(jìn)行唾液酸代謝，該代謝與細(xì)菌自身增殖和致病力相關(guān)。細(xì)菌的唾液酸酶可以幫助細(xì)菌入侵并在宿主體內(nèi)廣泛傳播，其代謝產(chǎn)物對宿主的免疫系統(tǒng)具有直接毒性。研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌可以直接破壞宿主免疫功能，但其確切機(jī)制尚不清楚。但現(xiàn)已明確在牙周炎患者的牙周袋中性粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞。中性粒細(xì)胞是口腔中最重要的免疫細(xì)胞，能夠進(jìn)入牙周袋以維持牙周組織的健康。隨著口腔中中性粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞將會導(dǎo)致宿主防御功能失調(diào)，進(jìn)而發(fā)生牙周炎。

綜上所述，宿主牙齦粘膜表面與寄生微生物借助于細(xì)菌唾液酸酶及其靶點進(jìn)行相互作用，這種機(jī)制同時存在于口腔和腸道菌群中。病原體改變口腔和腸道中菌群結(jié)構(gòu)，打破粘膜唾液酸水平，進(jìn)而減弱粘膜力并發(fā)各種感染。而通過恰當(dāng)?shù)厥褂冕槍μ囟ň甑奶囟ㄒ种苿┱{(diào)節(jié)唾液酸酶的表達(dá)，可以實現(xiàn)改善菌群失調(diào)并預(yù)防感染的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1] Huang Y L， Chassard C， Hausmann M， et al. Sialic acid catabolism drives intestinal inflammation and microbial dysbiosis in? mice[J]. Nat Commun，2015，6（1）：8141.

[2] Kammeijer G， Jansen B C， Kohler I， et al. Sialic acid linkage differentiation of glycopeptides using capillary electrophoresis - electrospray ionization - mass spectrometry[J]. Sci Rep，2017，7（1）：3733.