分化型甲狀腺癌131I治療后再次停用左旋甲狀腺激素血清促甲狀腺激素未升高伴高甲狀腺球蛋白血癥1例

薛佳辰 趙明

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116000)

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(DTC)占所有甲狀腺癌的90%以上，其發(fā)病率在世界上呈逐年上升趨勢(shì)，位居女性惡性腫瘤前十位，包括甲狀腺乳頭狀癌(PTC)和濾泡狀癌，其中PTC較為常見(jiàn)且預(yù)后良好〔1〕。甲狀腺全切除術(shù)或近甲狀腺切除手術(shù)后放射性131I治療是DTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可以清除殘余的甲狀腺組織，有助于臨床監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況〔2〕。正常情況下PTC患者行131I治療前需停用左旋甲狀腺激素(L-T4)4 w左右，使機(jī)體處于“碘饑餓”狀態(tài)。并且DTC隨訪中的血清Tg測(cè)定包括：促甲狀腺激素(TSH)抑制狀態(tài)下和TSH刺激后的Tg測(cè)定。由于TSH抑制狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞分泌Tg的能力可能也會(huì)受到抑制。故為更準(zhǔn)確地反映病情，應(yīng)通過(guò)停用L-T4或應(yīng)用重組人促甲狀腺激素(rhTSH)的方法，使血清TSH水平升高至>30 mIU/L之后再進(jìn)行Tg檢測(cè)，即TSH刺激后的Tg測(cè)定〔3〕。但是許多DTC患者因長(zhǎng)期服用L-T4抑制治療，停用后垂體長(zhǎng)期處于被抑制狀態(tài)，其功能恢復(fù)需要一定的時(shí)間，所以血清TSH上升可能較慢；年齡較大者，因垂體功能儲(chǔ)備降低，在停用L-T4后也可能不導(dǎo)致TSH水平增高。而本文患者為43歲中年女性，前兩次停用優(yōu)甲樂(lè)后TSH均能上升至100 μIU/ml以上，僅4個(gè)月后第3次停用L-T4 28 d TSH未見(jiàn)增高。既往文獻(xiàn)并未見(jiàn)到與本病例相似，故本文就此情況做一報(bào)道。

1 臨床資料

43歲，女性患者，2016年10月28日行右側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)+左甲狀腺全切術(shù)。術(shù)后病理：甲狀腺乳頭狀癌，侵犯被膜，未見(jiàn)脈管神經(jīng)侵犯；右甲狀腺乳頭狀癌(直徑0.6 cm)，侵犯被膜，另見(jiàn)淋巴結(jié)2枚(2/2)；右側(cè)甲狀腺濾泡擴(kuò)張，膠質(zhì)潴留；右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌(1/1)(圖1)。根據(jù)2015年ATA指南復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層及刺激性Tg的水平該患者術(shù)后屬于高危組患者〔4〕。術(shù)后予L-T4抑制治療。

2017年1月5日行第1次131I治療，根據(jù)我國(guó)《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》推薦：中高危DTC患者兼顧清灶目的的清甲治療，可直接給予3.7～7.4 GBq(100～200 mCi)。所以給予患者治療劑量為150 mCi。治療前停用L-T4 28 d，治療前當(dāng)天復(fù)查T(mén)SH>100 μIU/ml，Tg>500 ng/ml。治療后4 d行全身碘顯像(WBS)示：甲狀腺術(shù)后殘留組織顯影(圖2)。治療后第3天繼續(xù)予L-T4抑制替代治療。 有研究指出，較高的TSH(≥30 μIU/ml)可增加甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)的鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，從而增加殘留甲狀腺組織和DTC細(xì)胞攝取131I的能力，不但利于清除殘余病灶，并且可避免131I甲狀腺顯像假陰性的發(fā)生〔5,6〕。所以讓患者停用左旋甲狀腺激素來(lái)提高TSH的水平。

圖1 第1次術(shù)后病理

治療后連續(xù)2個(gè)月門(mén)診隨診復(fù)查甲功及甲狀腺球蛋白(Tg)示：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)及Tg抗體(TgAb)均在正常范圍內(nèi)，TSH 0.075 μIU/ml、0.016 μIU/ml，Tg 9.58 ng/ml、5.54 ng/ml。2017年5月2日行甲狀腺彩超：左側(cè)頸部Ⅳ區(qū)(0.4 cm×0.4 cm)及Ⅳ區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)(0.9 cm×0.9 cm)。血液檢查提示第1次131I治療有效。

由于患者WBS示患者仍存在甲狀腺殘留組織顯影，彩超結(jié)果顯示仍存在腫大淋巴結(jié)且Tg水平較高，故根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南的中提到的：對(duì)于血清刺激性Tg>10 ng/ml且WBS可見(jiàn)功能性核素?cái)z取灶但未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況，直接給予第2次的經(jīng)驗(yàn)性131I治療。2017年5月2日行第2次131I治療，治療前停用L-T4 30 d，復(fù)查T(mén)SH>100 μIU/ml，Tg>500 ng/ml，予131I劑量為150 mCi。治療后4 d行WBS示：未見(jiàn)異常放射性攝取，與2017年1月5日WBS相比原放射性濃聚灶消失(圖3)。治療后第3天繼續(xù)予優(yōu)甲樂(lè)抑制治療。

第2次131I治療后第1個(gè)月和第2個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能及Tg均顯示TSH<0.1 μIU/ml及Tg<10 ng/ml且處于逐漸下降的狀態(tài)，表示第2次131I治療有效。2017年9月4日復(fù)查甲狀腺彩超：左側(cè)頸部Ⅳ區(qū)(0.3 cm×0.3 cm)及Ⅵ區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)(1.0 cm×0.7 cm)，且患者第2次131I治療前刺激性Tg>500 ng/ml，所以患者的TSH抑制治療有效，但可能存在腫瘤組織產(chǎn)生Tg能力被抑制的情況，所以決定4個(gè)月后評(píng)估患者刺激性Tg的水平。

甲狀腺床可見(jiàn)功能性核素?cái)z取圖2 第1次131I治療后WBS

WBS未見(jiàn)異常放射性攝取圖3 第2次131I治療后WBS

患者第3次(2017年9月4日)停用L-T4及禁碘飲食28 d，入院當(dāng)天復(fù)查T(mén)SH 0.078 μIU /ml，Tg 20.99 ng/ml，F(xiàn)T3、FT4、TgAb均在正常值范圍內(nèi)。患者已停用L-T4 28 d，甲狀腺功能水平未達(dá)到甲狀腺功能減退癥的狀態(tài)，且胸部CT及腹部彩超均未見(jiàn)明顯異常。該患者TSH<0.1 μIU/ml，F(xiàn)T3、FT4未見(jiàn)下降趨勢(shì)，所以不考慮讓患者繼續(xù)停用L-T4等待TSH上升的方法。

該患者TSH并未升高，但對(duì)此產(chǎn)生了疑問(wèn)，在4個(gè)月前的第2次治療TSH可達(dá)到>30 μIU/ml的基礎(chǔ)上，且患者第2次131I治療后行WBS已未見(jiàn)殘留及轉(zhuǎn)移灶顯影，為什么會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能結(jié)果完全處于正常值的狀態(tài)。患者胸部CT及腹部彩超均未見(jiàn)明顯異常，僅甲狀腺彩超示頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。以上檢查結(jié)果均未顯示患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。遂建議患者行PET-CT明確全身病情(圖4)。

2017年11月2日患者于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院行左Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)+左側(cè)功能性淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理：左Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)1/7,Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)9/13，Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)1/2，Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)1/1，氣管左側(cè)淋巴結(jié)2/2轉(zhuǎn)移癌，Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌。見(jiàn)圖4，5。

甲狀腺床區(qū)多枚FDG代謝增高小淋巴結(jié)，左側(cè)頸Ⅳ區(qū)最大者徑約1.1 cm，放射性攝取最高，SUVmax約11.0，延遲顯像約為12.9，均首先考慮轉(zhuǎn)移瘤圖4 2017年9月8日PET-CT

A、B、C均為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌病理圖5 第2次手術(shù)術(shù)后病理(×100)

2 討 論

盡管PTC死亡率低，預(yù)后良好，但據(jù)報(bào)道最多有30%的患者在甲狀腺床或頸部局部復(fù)發(fā)〔7〕。PTC術(shù)后131I治療和長(zhǎng)期TSH抑制治療是傳統(tǒng)的治療方法〔8〕。TSH抑制治療是指對(duì)DTC術(shù)后患者給予超過(guò)生理需要量的甲狀腺激素以抑制垂體TSH的分泌，進(jìn)而減少TSH依賴(lài)性癌腫的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低癌腫相關(guān)性的死亡。有研究表明TSH的水平與甲狀腺癌具有密切關(guān)系，多種類(lèi)型甲狀腺癌細(xì)胞表面具有TSH受體，能夠影響甲狀腺上皮細(xì)胞和濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)〔9〕。對(duì)于TSH抑制程度，2009年ATA提出了具體的方案：對(duì)于高危組且腫瘤持續(xù)存在的患者，ATA建議將TSH抑制到<0.1 μIU/ml，而對(duì)于初治的低危組患者，ATA建議將TSH抑制到0.1～0.5 μIU/ml；對(duì)于高危組的無(wú)瘤隨訪期患者，ATA指南建議TSH維持在0.1～0.5 μIU/ml 5～10年；無(wú)病隨訪的低危組患者，ATA建議將TSH抑制于正常值下限水平〔10〕。而Tg是PTC接受全甲狀腺切除術(shù)的最有效的預(yù)后預(yù)測(cè)因素，有研究已表明，Tg、ATG、TSH水平可成為監(jiān)測(cè)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的特異性指標(biāo)〔11〕。

本文中的患者在甲狀腺癌根治術(shù)后長(zhǎng)期服用優(yōu)甲樂(lè)抑制治療，根據(jù)2015年ATA指南復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層該患者術(shù)后屬于中危組患者，在第1次和第2次131I治療后的第1、2個(gè)月復(fù)查T(mén)SH均可以達(dá)到0.1 μIU/ml左右的標(biāo)準(zhǔn)，符合ATA指南中危組建議的TSH抑制目標(biāo)。但該患者在2次治療前存在刺激性Tg>500 ng/ml的情況，表明該患者存在腫瘤活動(dòng)性的證據(jù)，但該患者在第2次131I治療后行WBS為陰性，且門(mén)診隨訪期間Tg指標(biāo)處于逐漸下降狀態(tài)(治療后第1、2個(gè)月Tg 分別為6.92及5.05 ng/ml)，所以考慮患者TSH抑制治療是有效的。DTC隨訪中的血清Tg測(cè)定應(yīng)包括TSH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后的Tg測(cè)定，由于TSH抑制狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞分泌Tg的能力可能也會(huì)受到抑制，故為更準(zhǔn)確地反映病情，應(yīng)通過(guò)停用L-T4或應(yīng)用rhTSH的方法，使血清TSH水平升高至>30 mIU/L之后再進(jìn)行Tg檢測(cè)，即TSH刺激后的Tg測(cè)定〔12〕。所以為了評(píng)估患者的具體情況，在第2次治療后4個(gè)月，再次對(duì)患者停用L-T4 28 d，復(fù)查甲狀腺功能示患者FT3、FT4處于正常水平且TSH小于0.1 μIU/ml，基本上處于未停用優(yōu)甲樂(lè)的狀態(tài)，Tg 20.99 ng/ml，復(fù)查甲狀腺彩超均示頸部腫大淋巴結(jié)，且大小和數(shù)量與4個(gè)月前未見(jiàn)明顯變化。但患者體內(nèi)的腫瘤產(chǎn)生Tg的能力在TSH抑制狀態(tài)下也可能被抑制的前提下選擇了第3次監(jiān)測(cè)其刺激性Tg的水平，而本次患者的TSH卻并未升高，由此我們提出了以下幾點(diǎn)可能影響TSH的因素，并對(duì)其進(jìn)行了分析討論：①患者未提供準(zhǔn)確信息:患者TSH未升高很可能由于患者未停用L-T4而未提供準(zhǔn)確的信息，但是該患者為我科依從性較好患者，且無(wú)精神障礙及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，醫(yī)務(wù)人員同時(shí)再三詢(xún)問(wèn)患者和家屬，患者出現(xiàn)自行服用L-T4的可能性較小。②TSH檢測(cè)因素影響:患者3次測(cè)量停用L-T4情況下的TSH均于我院檢驗(yàn)科測(cè)量，檢測(cè)儀器均為雅培i2000，檢測(cè)方法均為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法，且第3次TSH未升高后進(jìn)行了第2次的重復(fù)檢測(cè)并無(wú)太大出入。所以對(duì)TSH檢測(cè)因素的影響不予以考慮。③131I破壞垂體:一般來(lái)講多次131I治療后患者體內(nèi)累積劑量>1 000 mCi才會(huì)出現(xiàn)組織器官的損傷，該患者累積劑量?jī)H300 mCi。并且并未查閱到相關(guān)文獻(xiàn)存在131I可以破壞垂體的證據(jù)，所以這一點(diǎn)不予以考慮。④年齡較大患者垂體儲(chǔ)備功能降低:對(duì)于年齡較大的患者其垂體儲(chǔ)備功能低，也會(huì)導(dǎo)致停用左旋甲狀腺激素后出現(xiàn)TSH不及時(shí)上升的情況。但是本文患者為中年女性，所以這種情況不予以考慮。⑤垂體長(zhǎng)期抑制狀態(tài):如果患者的垂體長(zhǎng)期處于被抑制的狀態(tài)，停用左旋甲狀腺激素后期功能恢復(fù)較慢。但是本文患者4個(gè)月前可正常增高，僅短期內(nèi)出現(xiàn)TSH不上升的情況，所以這一點(diǎn)同樣不成立。⑥生物素影響:生物素(維生素H)為普遍存在的水溶性維生素，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所推薦的成年人每日攝入量為30 μg生物素。生物素對(duì)甲狀腺功能測(cè)試的干擾首先在1996年一項(xiàng)新生兒研究中被提出〔13〕。也有研究顯示對(duì)于多發(fā)性硬化患者應(yīng)用治療劑量的生物素對(duì)甲狀腺功能會(huì)存在影響，該文章中應(yīng)用生物素后患者出現(xiàn)TSH降低及T3、T4升高的情況〔13〕。生物素食物藥物來(lái)源：牛奶、牛肝、蛋黃、動(dòng)物腎臟、草莓、柚子、葡萄、瘦肉、糙米、啤酒、小麥、復(fù)合維生素(善存)。本文患者第3次停用L-T4前未大劑量服用含生物素的食物或藥物，但是不排除患者未提供準(zhǔn)確信息的情況，所以對(duì)于是否大量服用生物素?zé)o法確定，我們對(duì)此項(xiàng)保持懷疑的觀點(diǎn)。但是綜合患者的整體情況，沒(méi)有讓患者進(jìn)行生物素的檢測(cè)，而是進(jìn)一步行PET-CT明確病情。⑦轉(zhuǎn)移灶功能較強(qiáng):患者第2次WBS陰性，表明轉(zhuǎn)移灶不攝取131I，但是患者在第2次和第3次停用左旋甲狀腺激素之間的4個(gè)月可能會(huì)存在轉(zhuǎn)移灶變異的情況，短期內(nèi)失分化為分泌功能較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移灶。但考慮到患者的綜合因素和病情我們沒(méi)有行全身碘顯像來(lái)驗(yàn)證這一點(diǎn)。

基于以上幾種可能的情況，對(duì)患者提出了2點(diǎn)解決方案：①繼續(xù)停用優(yōu)甲樂(lè)或應(yīng)用rhTSH使TSH升高。但是患者這種情況是在第2次131I治療后WBS陰性情況下短短4個(gè)月后出現(xiàn)，TSH<0.1 μIU/ml，并不是TSH在停用優(yōu)甲樂(lè)后存在TSH升高，但未達(dá)到行131I治療標(biāo)準(zhǔn)的情況，所以該患者繼續(xù)停用優(yōu)甲樂(lè)TSH仍然不會(huì)升高。并且僅為了評(píng)估患者的病情，所以應(yīng)用rhTSH意義不大。②行PET-CT明確病情：對(duì)于隨訪過(guò)程中出現(xiàn)不明原因的血清Tg升高而WBS陰性的患者，如果血清刺激性Tg水平>10 ng/ml，可考慮行18F-FDG PET-CT定位病灶〔14〕。所以建議該患者行PET-CT檢查，結(jié)果僅提示甲狀腺床區(qū)多枚FDG代謝增高小淋巴結(jié)考慮轉(zhuǎn)移瘤，未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該患者PET-CT FDG陽(yáng)性表達(dá)，有研究顯示FDG陽(yáng)性的高糖代謝病灶通常不攝取碘，患者往往無(wú)法從131I治療獲益而改變其不良預(yù)后，此時(shí)應(yīng)考慮131I之外的其他治療如手術(shù)、放療或靶向治療等〔15〕。因此，沒(méi)有考慮給患者應(yīng)用rhTSH制劑來(lái)提高TSH水平，而是進(jìn)行了外科手術(shù)治療，術(shù)后頸部淋巴結(jié)病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移相關(guān)淋巴結(jié)。

Wang等〔16〕通過(guò)對(duì)近50年約3 000例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，約13%的甲狀腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移患者早期轉(zhuǎn)移灶內(nèi)有131I的攝取，24個(gè)131I治療療程后轉(zhuǎn)移灶發(fā)生失分化不攝取131I，而18F-FDG顯像則呈陽(yáng)性，提示甲狀腺癌細(xì)胞的分化程度降低，可能與鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體功能喪失有關(guān)。所以這個(gè)病例提示：①僅僅依靠術(shù)后病理診斷決定“復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分度”有時(shí)不可靠，本案例即要求臨床應(yīng)結(jié)合TSH刺激下的甲狀腺球蛋白水平；②第2次手術(shù)后患者Tg仍未達(dá)到理想的下限，需要密切的隨訪和動(dòng)態(tài)的精細(xì)化評(píng)估；③從本案例隨訪中TSH與Tg的變化關(guān)聯(lián)度看，L-T4 TSH抑制治療是非常必需和有效的。為此，對(duì)于沒(méi)有131I聚集能力的失分化腫瘤或轉(zhuǎn)移灶，恢復(fù)NIS表達(dá)，使其再分化，對(duì)甲狀腺癌的131I治療相當(dāng)重要，當(dāng)然對(duì)于可以手術(shù)切除的實(shí)質(zhì)性病灶，手術(shù)切除是非常必要的。